Photo by Jenny Hill on Unsplash
Ćwiczenia odgrywają ważną rolę w promowaniu metabolizmu, utrzymaniu zdrowia, eliminowaniu stanów zapalnych oraz zapobieganiu wielu chorobom, w tym przewlekłym zaburzeniom metabolicznym, chorobom sercowo-naczyniowym, schorzeniom neurologicznym i nowotworom. Obiecujące efekty ćwiczeń na metabolizm zostały zaobserwowane dzięki ich dobrze znanemu wpływowi na mięśnie szkieletowe oraz adaptacje metaboliczne w różnych innych tkankach. Jednak przez długi czas zrozumienie korzyści płynących z ćwiczeń było przypisywane skurczom mięśni szkieletowych i wydatkom energetycznym. W związku z tym, molekularne mechanizmy leżące u podstaw wszechstronnych efektów regulacyjnych ćwiczeń na różne tkanki i narządy w organizmie wciąż nie są w pełni zrozumiane.
Mięśnie szkieletowe jako centrum
Mięśnie szkieletowe odgrywają kluczową rolę podczas ćwiczeń, nie tylko jako narząd ruchu, ale także w kontrolowaniu postawy, ruchu oraz regulacji energetycznej. Ponadto, mięśnie szkieletowe są również uważane za największy narząd endokrynny, ponieważ czynniki uwalniane podczas skurczu mięśni odgrywają kluczową rolę w poprawie zdrowia fizycznego i psychicznego. Od ubiegłego wieku badacze poszukiwali związku między skurczami mięśni a ogólnoustrojowymi efektami, które pośredniczą w zmianach metabolicznych w innych narządach, takich jak wątroba i tkanka tłuszczowa, w formie „czynników ćwiczeniowych”. Na przykład, ilości interleukiny-6 (IL-6) były uwalniane do krwiobiegu z ćwiczącej nogi, co udowodniono w eksperymentach z udziałem ćwiczeń jednonóż. Od tego czasu liczba zidentyfikowanych cząsteczek sygnałowych powiązanych z ćwiczeniami znacznie wzrosła.
„Czynniki ćwiczeniowe”, oznaczające substancje uwalniane z mięśni szkieletowych i innych tkanek podczas treningu, są znane jako „exerkiny”, które są zaangażowane w regulację różnych procesów adaptacyjnych organizmu podczas ćwiczeń. Obecna interpretacja terminu exerkiny definiuje je jako cząsteczki sygnałowe uwalniane w odpowiedzi na nagłe lub przewlekłe bodźce związane z ćwiczeniami, które wywierają swoje efekty poprzez szlaki endokrynne, parakrynne i autokrynne. W stanie aktywnych ćwiczeń różne tkanki w organizmie wydzielają szeroki zakres exerkin. Te czynniki ćwiczeniowe obejmują szeroki wachlarz biologicznie funkcjonalnych cząsteczek, w tym peptydy, kwasy, lipidy, metabolity i inne.
Exerkiny są syntetyzowane, wydzielane przez wiele tkanek i narządów, i uwalniane do krwiobiegu w odpowiedzi na bodźce związane z ćwiczeniami, regulując w ten sposób różne procesy fizjologiczne i patologiczne w organizmie, co ostatecznie wpływa na metabolizm i promuje zdrowie fizyczne. Badania nad exerkinami rozszerzyły się na czynniki humoralne związane z ćwiczeniami, w tym miokiny pochodzące z mięśni szkieletowych, hepatokiny z wątroby, adipokiny z białej tkanki tłuszczowej (WAT) i batokiny z brunatnej tkanki tłuszczowej (BAT). Zgłoszono już setki exerkin, a niektóre z nich są dobrze znane, jak apelina, adiponektyna, miostatyna (MSTN), IL-6, interleukina-15 (IL-15), iryzyna, czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF-21), białko wydzielane i bogate w cysteinę (SPARC), neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF), leptyna i wiele innych.
Mleczan jako kluczowa exerkina
W ostatnim czasie intensywnie badano biomarker, który został silnie zaangażowany w procesy regulacyjne związane z neuroplastycznością. Pochodząca z frakcjonowania glukozy cząsteczka mleczanu lub jej izomery wydają się wywierać efekty analogiczne do dobrze udokumentowanych chemicznych przekaźników regulacyjnych, takich jak IL-6. Ponieważ jest produktem ubocznym skurczu mięśni i odgrywa znaczącą rolę w strukturach i szlakach neuronowych, został również uznany za exerkinę. Co więcej, kinetyka mleczanu wydaje się być powiązana z różnymi szlakami, z których jeden jest bezpośrednio związany z miokiną IL-6, co zostało ustalone przez Hojmana i współpracowników. W początkowej analizie, biorąc pod uwagę założenie, że różne zaburzenia psychiczne wykazują podwyższone przewlekłe procesy zapalne, współregulacja między mleczanem a IL-6 pozwala przypuszczać potencjalne terapeutyczne działania, ponieważ badania podkreślają silne zaangażowanie w przywracanie poziomów IL-6 i leczenie zapalenia u pacjentów z zaburzeniami nastroju.
Zgodnie z tym, Schiffer i współpracownicy przeprowadzili eksperyment z infuzją mleczanu w stanie spoczynku na ośmiu wytrenowanych studentach i mierzyli zarówno stężenie mleczanu, jak i poziomy BDNF w odstępach czasowych do 60 minut po infuzji. Zgodnie z oczekiwaniami, stężenie mleczanu znacznie wzrosło (osiągając wartości bliskie 15 mmol/L wraz z równoczesnym spadkiem pH krwi po infuzji. Jednak najbardziej znaczącym punktem badania był istotny wzrost BDNF po infuzji mleczanu sodu, 24 minuty i 60 minut po niej w porównaniu z wartościami wyjściowymi, co sugeruje, że rola mleczanu wykracza poza substancję wtórną, która współreguluje równoległe efekty innych exerkin.
Mleczan a BDNF
BDNF wpływa na patofizjologię różnych zaburzeń psychicznych, skurcze mięśni indukowane przez regularne ćwiczenia fizyczne jest kluczowym czynnikiem promującym ekspresję genów różnych neurotrofin i ich receptorów, stąd często pojawiające się w literaturze stwierdzenie „ćwiczenia to lekarstwo”. Jest jasne, że ekspresja BDNF reaguje na objętość wykonywanych ćwiczeń aerobowych, co zaobserwowano w badaniach na modelach zwierzęcych i ludziach, jednak wydaje się być bardziej wyraźna w przypadku ćwiczeń o wysokiej intensywności (HIIT), gdzie skurcz mięśni jest bardziej intensywny co zaobserwowano w badaniu Saucedo Marquez i współautorów.
Zachowanie stężenia mleczanu zależy od intensywności, ponieważ szybkość rozpadu cząsteczki glukozy jest wyższa przy dużych intensywnościach i jest bezpośrednio związana z typem włókien szybkokurczliwych. To prowadzi nas do wniosku, że różne mechanizmy i szlaki sygnalizacyjne są powiązane z ekspresją BDNF, a nie tylko mleczan oraz jasne jest, że indukowanie rekrutacji włókien typu IIa i x wzmacniałoby odpowiedzi na mleczan i kwalifikowało jego działanie na mózg.
Główne działanie mleczanu wydaje się być zgodne z możliwościami jego systemu symporterów transporterów, umożliwiających przenikanie bariery krew-mózg (BBB) poprzez transporter monokarboksylowy typu 2 (MCT-2), wyrażany głównie przez astrocyty. Co więcej, glukoza wchodząca do astrocytów jest metabolizowana i przekształcana w mleczan, który może działać zarówno jako element sygnalizacyjny, jak i neuroprzekaźnik oraz jako alternatywne źródło energii.
Wspierając literaturę, ostatnie badanie El Hayek i współpracowników analizowało stężenie mleczanu w hipokampie, a także ekspresję genu BDNF oraz aktywność SIRT1 w hipokampie. Zauważono znaczący wzrost chronicznych poziomów mleczanu w hipokampie w porównaniu z grupą kontrolną wywołany egzogenną podażą, co zapewniło znaczącą i odmienną ekspresję genu promotora BDNF 1 w hipokampie w porównaniu z grupą kontrolną. Ten stan sugeruje, że istnieje dodatkowy efekt niezależny od ćwiczeń, co sugeruje, że wyższe stężenie mleczanu przyczynia się do dodatkowych korzyści związanych z ekspresją genu promotora BDNF 1. W końcu mleczan wydaje się indukować ekspresję BDNF.
W modelach przedklinicznych depresji, obwodowa infuzja L-mleczanu, która wywołuje efekty podobne do działania leków przeciwdepresyjnych, była związana ze wzrostem poziomu mleczanu w hipokampie i zmianami w ekspresji genów docelowych zaangażowanych w transport receptorów serotoninowych, neurogenezę i syntezę tlenku azotu, co pokazuje, że mleczan jest w stanie przekraczać barierę krew-mózg w obu kierunkach. Warto podkreślić, że mleczan może aktywować specyficzne czynniki transkrypcyjne w neuronach, promując ekspresję genów związanych z plastycznością synaptyczną i neuroprotekcją.
Adiponektyna i jej działanie
Adiponektyna to adipokina wydzielana głównie przez tkankę tłuszczową, wyłania się jako kluczowy mediator efektów metabolicznych. Ćwiczenia fizyczne wpływają na sekrecję adiponektyny, prowadząc do znaczących zmian fizjologicznych w mięśniach szkieletowych i innych tkankach. Adiponektyna jest znana ze swoich właściwości uwrażliwiających na insulinę i przeciwzapalnych. Wiąże się z określonymi receptorami, w tym AdipoR1 i AdipoR2, które są obecne w różnych tkankach docelowych. Rola adiponektyny w mediacji zmian metabolicznych wywołanych ćwiczeniami została głęboko zbadana. Aktywacja ADIPOR1 i ADIPOR2 prowadzi do aktywacji szlaków sygnalizacyjnych AMPK i receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu alfa (PPAR-α). W mięśniach szkieletowych adiponektyna stymuluje wychwyt glukozy i zwiększa wrażliwość na insulinę poprzez aktywację AMPK. Zwiększony wychwyt glukozy poprawia wskaźniki glikemiczne, co dowodzi, że adiponektyna jest istotnym mediatorem poprawy metabolizmu glukozy. Badania na zwierzętach wykazały, że myszy pozbawione adiponektyny wykazują upośledzoną tolerancję glukozy i zmniejszoną wrażliwość na insulinę, co podkreśla krytyczną rolę adiponektyny w homeostazie glukozy. Adiponektyna promuje utlenianie kwasów tłuszczowych i hamuje syntezę lipidów w mięśniach szkieletowych i wątrobie poprzez aktywację PPAR-α, co skutkuje zwiększonym wykorzystaniem lipidów i poprawą profilu lipidowego, przyczyniając się do adaptacji metabolicznych wywołanych ćwiczeniami. Adiponektyna wykazuje silne działanie przeciwzapalne w różnych tkankach, w tym w mięśniach szkieletowych, co hamuje produkcję prozapalnych cytokin (takich jak TNF-α i IL-6) i zwiększa produkcję przeciwzapalnych cytokin, takich jak interleukina-10 (IL-10). Ta równowaga w produkcji cytokin pomaga w rozwiązywaniu stanu zapalnego i zapobiega przewlekłemu stanowi zapalenemu, powszechnie związanemu z zaburzeniami metabolicznymi. Ponadto, badania na ludziach wykazały zwiększone krążące poziomy adiponektyny po ćwiczeniach, szczególnie po ćwiczeniach. Trening aerobowy rzeczywiście skutkował poprawą wrażliwości na insulinę i zwiększeniem poziomu adiponektyny u osób z cukrzycą typu 2.
IL-6 i IL-15
IL-6 jest wielofunkcyjną cytokiną, która odgrywa różnorodne role w układzie odpornościowym i regulacji stanów zapalnych. Jej funkcje wykraczają poza reakcje immunologiczne, ponieważ odgrywa również kluczową rolę w metabolizmie i adaptacjach związanych z ćwiczeniami fizycznymi. Podczas ćwiczeń IL-6 jest uwalniana z kurczących się mięśni szkieletowych do krwiobiegu, co zwiększa jej krążące poziomy i wywołuje efekty autokrynne i parakrynne. IL-6 wiąże się ze swoim receptorem, uruchamiając szlaki sygnałowe JAK/STAT oraz MAPK/ERK, które mogą regulować metabolizm glukozy, metabolizm lipidów i reakcje odpornościowe. IL-6 zwiększa wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, wspierając mobilizację paliwa podczas ćwiczeń. Jednym z dobrze przebadanych celów szlaku sygnalizacyjnego IL-6 jest aktywacja AMPK w mięśniach szkieletowych. AMPK jest głównym regulatorem homeostazy energetycznej komórek, a jego aktywacja przez IL-6 prowadzi do zwiększenia wychwytu glukozy i zwiększonego utleniania kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych. To przeprogramowanie metaboliczne jest kluczowe dla radzenia sobie ze zwiększonym zapotrzebowaniem energetycznym podczas ćwiczeń.
Oprócz efektów metabolicznych IL-6 odgrywa rolę w mediacji komunikacji między różnymi narządami i tkankami podczas ćwiczeń. Badania wykazały, że IL-6 przyczynia się do regulacji metabolizmu glukozy w wątrobie. Zwiększa ona produkcję glukozy w wątrobie, co jest związane z utrzymaniem poziomu glukozy we krwi podczas długotrwałego wysiłku. Co ciekawe, IL-6 wykazuje również działanie przeciwzapalne podczas ćwiczeń. Stymuluje uwalnianie cytokin przeciwzapalnych, które przeciwdziałają prozapalnej reakcji na uszkodzenia tkanek wywołane ćwiczeniami. To działanie przeciwzapalne przyczynia się do naprawy tkanek i regeneracji po wysiłku. W jednym z badań wykazano, że ćwiczenia indukowały znaczący wzrost poziomów IL-6 i IL-10, które z kolei hamowały TNF-α i stymulowały antagonistów receptora IL-1, wywołując bezpośredni efekt przeciwzapalny. Inne badanie wykazało, że mediatory przeciwzapalne wywołane przez ćwiczenia (IL-10, IL-8 i IL-6) są bezpośrednio związane z odpowiedziami miokin podczas okresów regeneracji po wysiłku i naprawy mięśni, wpływając na kinetykę naprawy tkanek mięśniowych.
IL-15 jest czynnikiem anabolicznym należącym do rodziny interleukin. Ma wiele funkcji, w tym poprawę równowagi glukozy i metabolizmu oksydacyjnego, metabolizmu lipidów oraz udział w odpowiedzi zapalnej. Podczas aktywności fizycznej mięśnie szkieletowe są znaczącym źródłem IL-15. IL-15 jest uwalniany z mięśni szkieletowych i działa zarówno w sposób autokrynny, jak i parakrynny. IL-15 aktywuje różne szlaki sygnałowe, w tym JAK/STAT oraz PI3K/AKT, promując wychwyt glukozy i syntezę lipidów w komórkach mięśniowych oraz przyczyniając się do ich różnicowania i proliferacji. Wykazano, że intensywne i długotrwałe ćwiczenia zwiększają krążące poziomy IL-15. IL-15 promuje hipertrofię mięśni i zwiększa syntezę białek mięśniowych, co sugeruje jego rolę w adaptacjach mięśniowych wywołanych ćwiczeniami. Ponadto, wpływ IL-15 na metabolizm obejmuje aktywację szlaku sygnalizacyjnego AMPK, który reguluje równowagę energetyczną komórek i syntezę białek. Te szlaki są dominujące w regulacji homeostazy energetycznej podczas ćwiczeń. Przykładowo, badania wykazały, że podawanie IL-15 może zwiększyć wydolność i zwiększyć utlenianie tłuszczów, co sugeruje jego potencjał jako cel terapeutyczny w poprawie wyników ćwiczeń i stanu metabolicznego.
Dodatkowo IL-15 posiada właściwości przeciwzapalne, które przyczyniają się do jego ogólnego działania immunomodulacyjnego. Może hamować produkcję cytokin prozapalnych i promować sekrecję cząsteczek przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Ponadto IL-15 promuje rekrutację i aktywację naturalnych komórek NK oraz pamięciowych limfocytów T, wzmacniając odpowiedzi immunologiczne podczas ćwiczeń i potencjalnie chroniąc przed chorobami związanymi z zapaleniem. Ogólnie rzecz biorąc, IL-15 jest wielofunkcyjną cytokiną odgrywającą istotne role w regulacji odporności i metabolizmu mięśni. Wydzielanie IL-15 indukowane przez ćwiczenia przyczynia się do mobilizacji komórek odpornościowych, wzrostu mięśni i odpowiedzi przeciwzapalnych. Interakcja między ćwiczeniami a IL-15 to złożona gra różnych szlaków sygnałowych i procesów fizjologicznych.
Leptyna
Leptyna jest dobrze znanym adipokiną, która pełni przede wszystkim rolę czynnika lipotropowego, ale jest także obecna w mięśniach szkieletowych. Jej główna funkcja polega na sygnalizacji w mózgu, szczególnie w podwzgórzu, w celu regulacji apetytu i sytości, co z kolei wpływa na spożycie pokarmu i wydatkowanie energii. Oprócz regulacji apetytu, leptyna bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, w tym w funkcjonowaniu układu odpornościowego, reprodukcji i metabolizmie kości. Badania wskazują, że ćwiczenia wytrzymałościowe, które prowadzą do zwiększonego wydatkowania energii, są związane z obniżeniem poziomu leptyny w krążeniu. To obniżenie jest uważane za część mechanizmu sprzężenia zwrotnego, który zwiększa wykorzystanie energii podczas długotrwałej aktywności fizycznej.
W mięśniach szkieletowych leptyna aktywuje AMPK, kluczowy czujnik energetyczny komórki. Aktywacja AMPK przez leptynę zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych i wychwyt glukozy, co przyczynia się do poprawy wydajności metabolicznej podczas ćwiczeń. Proces ten jest istotny dla utrzymania równowagi energetycznej i wspierania długotrwałej aktywności fizycznej.
Leptyna odgrywa również rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego, promując wydzielanie prozapalnych cytokin, takich jak IL-6 i TNF-α. Co ciekawe, narażenie na bodźce zapalne może zwiększyć ekspresję leptyny w tkance tłuszczowej i podnieść poziom leptyny w krążeniu, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego, która może nasilać reakcje zapalne. To sugeruje, że leptyna jest nie tylko regulatorem metabolizmu, ale także modulatorem układu odpornościowego, łączącym równowagę energetyczną z funkcją odpornościową.
Interakcja między ćwiczeniami a leptyną jest złożona, a badania wykazują różne efekty na poziom leptyny i zdrowie metaboliczne. Te rozbieżności mogą wynikać z różnic w intensywności, czasie trwania ćwiczeń oraz indywidualnych odpowiedziach metabolicznych. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić mechanizmy leżące u podstaw relacji między ćwiczeniami, leptyną a zdrowiem metabolicznym oraz określić, w jaki sposób różne rodzaje ćwiczeń mogą modulować efekty leptyny zarówno na metabolizm, jak i na funkcję odpornościową. Zrozumienie tych interakcji może mieć istotne znaczenie dla projektowania programów ćwiczeń mających na celu optymalizację zdrowia metabolicznego i zarządzanie takimi stanami jak otyłość i zespół metaboliczny.
Podsumowanie
Ćwiczenia fizyczne mają istotny wpływ na metabolizm i zdrowie, w tym na zapobieganie chorobom przewlekłym. Mięśnie szkieletowe odgrywają kluczową rolę jako centrum adaptacji metabolicznych, działając nie tylko jako narząd ruchu, ale również jako największy narząd endokrynny. Podczas ćwiczeń uwalniane są różne czynniki sygnałowe, zwane exerkinami, które regulują procesy adaptacyjne w organizmie. Wśród nich mleczan, adiponektyna, IL-6, IL-15 i leptyna odgrywają kluczowe role w regulacji metabolizmu, neuroplastyczności oraz stanów zapalnych, co podkreśla ich znaczenie w promowaniu zdrowia fizycznego i psychicznego.
Bibliografia:
Afsar B, Afsar RE. 2022. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF): a multifaceted marker in chronic kidney disease. Clinical and Experimental Nephrology 26(12):1149–1159 DOI 10.1007/s10157-022-02268-z.
Ahuja P, Ng CF, Pang BPS, Chan WS, Tse MCL, Bi X, Kwan HR, Brobst D, Herlea-Pana O, Yang X, Du G, Saengnipanthkul S, Noh HL, Jiao B, Kim JK, Lee CW, Ye K, Chan CB. 2022. Muscle-generated BDNF (brain derived neurotrophic factor) maintains mitochondrial quality control in female mice. Autophagy 18(6):1367–1384 DOI 10.1080/15548627.2021.1985257.
Allen DL, Hittel DS, McPherron AC. 2011. Expression and function of myostatin in obesity, diabetes, and exercise adaptation. Medicine & Science in Sports & Exercise 43(10):1828–1835 DOI 10.1249/MSS.0b013e3182178bb4.
Aoi W, Hirano N, Lassiter DG, Björnholm M, Chibalin AV, Sakuma K, Tanimura Y, Mizushima K, Takagi T, Naito Y, Zierath JR, Krook A. 2019. Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) improves glucose tolerance via AMP-activated protein kinase activation. The FASEB Journal 33(9):10551–10562 DOI 10.1096/fj.201900453R.
Archundia-Herrera C, Macias-Cervantes M, Ruiz-Muñoz B, Vargas-Ortiz K, Kornhauser C, Perez-Vazquez V. 2017. Muscle irisin response to aerobic vs HIIT in overweight female adolescents. Diabetology & Metabolic Syndrome 9:101 DOI 10.1186/s13098-017-0302-5.
Badman MK, Pissios P, Kennedy AR, Koukos G, Flier JS, Maratos-Flier E. 2007. Hepatic fibroblast growth factor 21 is regulated by PPARalpha and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotic states. Cell Metabolism 5(6):426–437 DOI 10.1016/j.cmet.2007.05.002.
Balducci S, Zanuso S, Nicolucci A, Fernando F, Cavallo S, Cardelli P, Fallucca S, Alessi E, Letizia C, Jimenez A, Fallucca F, Pugliese G. 2010. Anti-inflammatory effect of exercise training in subjects with type 2 diabetes and the metabolic syndrome is dependent on exercise modalities and independent of weight loss. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 20(8):608–617
Ghanemi A, Yoshioka M, St-Amand J. 2023. Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC)-mediated exercise effects: illustrative molecular pathways against various diseases. Diseases 11(1):33 DOI 10.3390/diseases11010033.
Giudice J, Taylor JM. 2017. Muscle as a paracrine and endocrine organ. Current Opinion in Pharmacology 34:49–55 DOI 10.1016/j.coph.2017.05.005.
Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. 2011. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nature Reviews Immunology 11(9):607–615 DOI 10.1038/nri3041.
Gonzalez-Gil AM, Elizondo-Montemayor L. 2020. The role of exercise in the interplay between myokines, hepatokines, osteokines, adipokines, and modulation of inflammation for energy substrate redistribution and fat mass loss: a review. Nutrients 12(6):1899 DOI 10.3390/nu12061899]
Yu HC, Huang HB, Huang Tseng HY, Lu MC. 2022. Brain-derived neurotrophic factor suppressed proinflammatory cytokines secretion and enhanced MicroRNA(miR)-3168 expression in macrophages. International Journal of Molecular Sciences 23(1):570 DOI 10.3390/ijms23010570.
Yu N, Ruan Y, Gao X, Sun J. 2017. Systematic review and meta-analysis ofrandomized, controlled trials on the effect of exercise on serum leptin and adiponectin in overweight and obese individuals. Hormone and Metabolic Research 49(03):164–173 DOI 10.1055/s-0042-121605.
Zaccaria M, Ermolao A, Roi GS, Englaro P, Tegon G, Varnier M. 2002. Leptin reduction after endurance races differing in duration and energy expenditure. European Journal of Applied Physiology 87(2):108–111 DOI 10.1007/s00421-002-0606-4.
Zaidi H, Byrkjeland R, Njerve IU, Åkra S, Solheim S, Arnesen H, Seljeflot I, Opstad TB. 2021. Adiponectin in relation to exercise and physical performance in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Adipocyte 10(1):612–620 DOI 10.1080/21623945.2021.1996699.
Zhang J, Cheng Y, Gu J, Wang S, Zhou S, Wang Y, Tan Y, Feng W, Fu Y, Mellen N, Cheng R, Ma J, Zhang C, Li Z, Cai L. 2016a. Fenofibrate increases cardiac autophagy via FGF21/SIRT1 and prevents fibrosis and inflammation in the hearts of type 1 diabetic mice. Clinical Science (Lond) 130(8):625–641
Wysocka MB, Pietraszek-Gremplewicz K, Nowak D. 2018. The role of apelin in cardiovascular diseases, obesity and cancer. Frontiers in Physiology 9:557 DOI 10.3389/fphys.2018.00557.
Yanai H, Yoshida H. 2019. Beneficial effects of adiponectin on glucose and lipid metabolism and atherosclerotic progression: mechanisms and perspectives. International Journal of Molecular Sciences 20(5):1190 DOI 10.3390/ijms20051190.
Waldmann TA. 2013. The biology of IL-15: implications for cancer therapy and the treatment of autoimmune disorders. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 16(1):S28–S30 DOI 10.1038/jidsymp.2013.8.
Pedersen BK. 2007. IL-6 signalling in exercise and disease. Biochemical Society Transactions 35(5):1295–1297 DOI 10.1042/BST0351295
Nash D, Hughes MG, Butcher L, Aicheler R, Smith P, Cullen T, Webb R. 2023. IL-6 signaling in acute exercise and chronic training: potential consequences for health and athletic performance. Scandinavian Journal ofMedicine & Science in Sports 33(1):4–19 DOI 10.1111/sms.14241.
