Zdjęcie: Giovanni Crisalfi, Unsplash
Witamina B1 odgrywa kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu nerwowego, będąc prekursorem tiaminy difosforu, niezbędnego dla działania ważnych enzymów uczestniczących w metabolizmie energetycznym mózgu. Niedobór tej witaminy prowadzi do poważnych zaburzeń neurologicznych, takich jak beriberi oraz zespoły związane z alkoholem, w tym encefalopatia Wernickego i zespół Korsakoffa, które mogą skutkować trwałymi deficytami pamięci. Tradycyjne leczenie niedoboru tiaminy opiera się na suplementacji witaminy B1, jednakże jej ograniczona absorpcja przez jelita stanowi problem terapeutyczny. Benfotiamina, syntetyczny pochodny tiaminy, charakteryzuje się wyższą biodostępnością dzięki zdolności do przechodzenia przez błony komórkowe po defosforylacji w jelitach. W efekcie, podawanie benfotiaminy skutkuje wyższymi stężeniami tiaminy we krwi niż przy równoważnej dawce witaminy B1. Poza leczeniem stanu niedoborowego, benfotiamina wykazuje także ochronne działanie w modelach komórkowych i zwierzęcych, a także u pacjentów z lekką postacią choroby Alzheimera, poprawiając funkcje poznawcze oraz chroniąc komórki centralnego układu nerwowego przed stresem oksydacyjnym i zapaleniem. Te dodatkowe właściwości czynią benfotiaminę obiecującym środkiem terapeutycznym w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Lipofilne formy tiaminy
Lipofilne pochodne tiaminy to związki, które dzięki swojej rozpuszczalności w tłuszczach są zdolne do przekraczania błon komórkowych bez potrzeby korzystania z transporterów, co pozwala na osiąganie wyższych stężeń tiaminy we krwi w porównaniu z bezpośrednim podawaniem tiaminy. Pierwszą zidentyfikowaną lipofilną pochodną tiaminy odkryto w czosnku i nazwano ją allithiaminą, odnosząc się do rodzaju roślin należących do rodzaju Allium. Następnie w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku w Japonii, gdzie problem beriberi był powszechny, opracowano kilka analogów, takich jak fursultiamina, sulbutiamina oraz benfotiamina. Strukturalnie allithiamina, fursultiamina oraz sulbutiamina należą do disiarczków, natomiast benfotiamina jest tioestrowa. Spośród tych związków benfotiamina zyskała największe uznanie i jest najczęściej badana, przede wszystkim z uwagi na swoje właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające. Badania wykazały, że benfotiamina może być pomocna w leczeniu powikłań cukrzycowych, chorób neurodegeneracyjnych oraz stanów zapalnych. Dzięki swojej lipofilności benfotiamina zwiększa poziom tiaminy w organizmie, co wpływa korzystnie na metabolizm energetyczny, funkcjonowanie układu nerwowego, a także wspomaga ochronę przed uszkodzeniami wywołanymi stresem oksydacyjnym i procesami zapalnymi.
Metabolizm bentotiaminy
Benfotiamina wykazuje znacznie lepszą biodostępność i przyswajalność niż zwykła tiamina, co powoduje, że przy podaniu doustnym osiąga co najmniej pięciokrotnie wyższe stężenia tiaminy we krwi przy równoważnej dawce. Wyniki badań u ludzi potwierdzają, że benfotiamina jest bezpieczna i dobrze tolerowana, nawet przy stosunkowo wysokich dawkach. Farmakokinetyka wskazuje, że po pojedynczym doustnym podaniu benfotiaminy maksymalne stężenie tiaminy we krwi osiągane jest po około 1 do 2 godzin, natomiast maksymalne poziomy tiaminy monofosforanu (ThMP) pojawiają się między 3,5 a 8 godziną, a tiaminy difosforanu (ThDP) – między 8 a 24 godziną. Przy regularnym stosowaniu obserwuje się umiarkowaną akumulację tiaminy oraz ThDP.
Po przyjęciu doustnym benfotiamina ulega defosforylacji przez egzoalkaliczne fosfatazy obecne w jelicie cienkim, co prowadzi do powstania S-benzoyltiaminy – formy lipofilnej, która łatwo przenika przez błony jelitowe i komórkowe, trafiając do krwiobiegu. Tam erytrocyty przekształcają S-benzoyltiaminę w wolną tiaminę. Część S-benzoyltiaminy jest również hydrolizowana w wątrobie przez tioesterazy do tiamina i kwasu benzoesowego. Ponieważ niezbędne jest usunięcie grupy fosforanowej, aby uzyskać lipofilną formę S-benzoyltiaminy, doustna droga podania jest uznawana za najskuteczniejszą. Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że podanie benfotiaminy doustnie powoduje osiągnięcie maksymalnych stężeń tiaminy w wątrobie po około jednej godzinie, podczas gdy maksymalne stężenia w krwi pojawiają się po dwóch godzinach, co sugeruje, że S-benzoyltiamina z krwi jest następnie pobierana przez wątrobę i przekształcana w tiaminę. Po spożyciu benfotiaminy obserwuje się wyższe stężenia tiaminy monofosforanu i difosforanu zarówno we krwi, jak i w wątrobie.
W przypadku badań na mózg, wyniki są niejednoznaczne. Niektóre badania nie wykazały podwyższonych poziomów tiaminy w mózgu ani po leczeniu ostrym, ani po 14-dniowym leczeniu benfotiaminą u myszy, jednak inne badania wykazały wyższe stężenia tiaminy po doustnym podaniu benfotiaminy u myszy i szczurów. Na przykład, badanie z 10-dniowym leczeniem wykazało wyższe stężenia tiaminy w mózgu, choć nie stwierdzono różnic w poziomach ThMP lub ThDP. Badanie z 30-dniowym leczeniem u szczurów wykazało wyższe stężenia ThDP w hipokampie i korze entorhinalnej. Warto podkreślić, że wiele badań demonstruje działanie neuroprotekcyjne benfotiaminy, nawet bez dokładnej analizy jej metabolitów w tkankach mózgowych. Dodatkowo, stosowane metody analityczne identyfikują tylko te metabolity, które posiadają nienaruszony pierścień tiazolowy, przez co stopień, w jakim tiamina i inne metabolity benfotiaminy dostają się do mózgu, pozostaje niejasny. Niemniej jednak, liczne badania potwierdzają jej neuroprotekcyjne efekty.
Badanie przeprowadzone na komórkach neuroblastowych wykazało, że benfotiamina nie przenika przez błonę komórkową w znaczących ilościach w swojej niezmienionej postaci. Zgodnie z dotychczasowymi badaniami, benfotiamina jest defosforylowana przez fosfatazy znajdujące się na błonie komórkowej lub w pożywce hodowlanej do S-benzoyltiaminy, która następnie wnika do komórki i zostaje przekształcona przez tioesterazy do tiaminy. Część tiaminy ulega dalszej fosforylacji przez tiozyna pirofosforokinazę do formy aktywnej – tiaminy difosforanu (ThDP). Autorzy tego badania sugerują, że działanie ochronne oraz przeciwutleniające benfotiaminy jest związane z jej metabolitami, takimi jak tiamina, gdyż zarówno benfotiamina, sulbutiamina, jak i wyższe stężenia tiaminy skutecznie chroniły komórki przed stresem oksydacyjnym. Jednak analiza wpływu benfotiaminy i tiaminy na szlak Nrf2/ARE, kluczowego regulatora odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny, wykazała, że benfotiamina i jej metabolity aktywują ten szlak, podczas gdy samą tiaminę nie. Sugeruje to, że efekt przeciwutleniający benfotiaminy nie wynika wyłącznie z jej przekształcenia w tiaminę, lecz może obejmować inne mechanizmy działania.
B complex od aliness – witaminy B w wysokoprzyswajalnej formie – KUP TUTAJ
Działanie neuroprotekcyjne
Benfotiamina wykazuje liczne efekty neuroprotekcyjne, które zostały po raz pierwszy zauważone w leczeniu neuropatii cukrzycowej oraz alkoholowej polineuropatii. Badania kliniczne wskazują, że pacjenci otrzymujący benfotiaminę mają istotną poprawę wyników w ocenie neuropatii w porównaniu z grupą placebo, co sugeruje, że związek ten może łagodzić objawy związane z uszkodzeniem nerwów. W kontekście leczenia uzależnień, jedno badanie wskazało, że suplementacja benfotiaminą przez 24 tygodnie prowadziła do większej redukcji spożycia alkoholu u kobiet, co sugeruje jej potencjalne zastosowanie jako terapia wspomagająca w leczeniu alkoholizmu.
W obszarze chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, liczne eksperymenty na modelach zwierzęcych potwierdzają, że długotrwałe leczenie benfotiaminą poprawia funkcje poznawcze. U modeli zwierzęcych stosowanych do badania choroby Alzheimera stwierdzono, że 8-tygodniowa terapia benfotiaminą poprawia pamięć przestrzenną, jednocześnie redukując poziomy złogów amyloidu oraz białka tau, które są kluczowymi czynnikami patologicznymi w tej chorobie. Mechanizm działania benfotiaminy związany jest m.in. z hamowaniem kinazy odpowiedzialnej za fosforylację tau, co prowadzi do zmniejszenia jej patologicznej aktywności. Dodatkowo, badania wykazały, że benfotiamina aktywuje szlak Nrf2, który jest głównym regulatorem odpowiedzi antyoksydacyjnej komórki, co przyczynia się do redukcji stresu oksydacyjnego.
Kliniczne badania pilotażowe przeprowadzone na pacjentach z łagodną lub umiarkowaną postacią choroby Alzheimera sugerują, że suplementacja benfotiaminą (w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez okres 12 do 18 miesięcy) jest bezpieczna i skutecznie zwiększa stężenie tiaminy we krwi. Co istotne, leczenie to wiąże się z zahamowaniem postępu pogorszenia funkcji poznawczych oraz zmniejszeniem poziomu zaawansowanych produktów glikacji białek – czynników, które są związane z patologią choroby Alzheimera.
Benfotiamina wykazuje także neuroprotekcyjne właściwości w modelach eksperymentalnych stresu. Badania na myszach pokazały, że lek ten redukuje negatywne skutki stresu, takie jak obniżenie funkcji poznawczych, wywołane zachowania lękowe oraz stres oksydacyjny, co wiąże się z hamowaniem aktywności kinazy GSK-3β.
Podsumowując, benfotiamina, dzięki swojej lepszej biodostępności w porównaniu do zwykłej tiaminy, osiąga wyższe stężenia aktywnej tiaminy we krwi oraz w niektórych tkankach. Jej neuroprotekcyjne działanie wynika z wielokierunkowych mechanizmów: hamowania kinazy związanej z patologiczną fosforylacją białka tau, aktywacji kluczowego szlaku odpowiadającego za obronę antyoksydacyjną, poprawy sygnalizacji insulinowej oraz działania przeciwzapalnego. Wyniki badań na modelach zwierzęcych są obiecujące, a wstępne badania kliniczne sugerują, że benfotiamina może być skutecznym środkiem terapeutycznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, w szczególności w chorobie Alzheimera. Jednakże konieczne są dalsze, większe badania kliniczne, aby potwierdzić jej efektywność i pełne spektrum mechanizmów jej działania.
Benfotiamina a gospodarka glukozy
Badania nad benfotiaminą w kontekście powikłań cukrzycowych wskazują, że cukrzyca może być uważana za stan deficytu tiaminy, co wynika z roli tiaminy dipofosforu jako kofaktora kluczowych enzymów uczestniczących w metabolizmie glukozy. U pacjentów z cukrzycą stwierdzono obniżone poziomy tiaminy we krwi oraz zwiększoną jej wydalanie przez nerki, co podkreśla znaczenie odpowiedniego spożycia tego mikroelementu. Standardowa suplementacja tiaminy może być korzystna, jednak jej biodostępność jest ograniczona. W tym kontekście benfotiamina, będąca lipofilowym analogiem tiaminy, charakteryzuje się znacznie wyższą biodostępnością i skuteczniej podnosi poziom tiaminy w osoczu niż równoważna dawka samej tiaminy.
Badania mechanizmów działania benfotiaminy ujawniają, że po doustnym podaniu ulega ona defosforylacji do S-benzoyltiaminy, która dzięki lipofilowym właściwościom swobodnie przechodzi przez błony komórkowe, a następnie jest przekształcana do wolnej tiaminy przez erytrocyty lub enzymy wątrobowe. W modelach zwierzęcych wykazano, że benfotiamina wpływa korzystnie na redukcję aktywności szlaku prowadzącego do powstawania zaawansowanych produktów glikacji oraz zmniejsza stres oksydacyjny, co wiąże się z poprawą funkcji nerwowych.
W badaniach klinicznych, choć niektóre pilotażowe próby wskazują na korzystny wpływ benfotiaminy na objawy neuropatii cukrzycowej i na zahamowanie pogłębiania się zaburzeń poznawczych u pacjentów z łagodnymi postaciami choroby Alzheimera, wyniki są niejednoznaczne. Na przykład, w badaniu fazy III pacjentom podawano 600 mg benfotiaminy, co skutkowało poprawą wyniku w skali oceny neuropatii, jednak inne badania, zarówno krótkotrwałe (12 tygodni) jak i długotrwałe (24 miesiące), nie wykazały istotnych zmian w poziomach markerów stanu zapalnego, wydzielaniu zaawansowanych produktów glikacji czy funkcji nerwowych.
Obecnie trwają dalsze badania kliniczne, mające na celu jednoznaczne ustalenie efektywności benfotiaminy w leczeniu powikłań cukrzycowych. W świetle dotychczasowych wyników, benfotiamina pozostaje obiecującym środkiem terapeutycznym, który dzięki swoim właściwościom antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym oraz poprawiającym metabolizm glukozy, może przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z cukrzycą.
Witamina d3 od testosterone.pl – kolejna „super witamina” wspierająca ogólne zdrowie – KUP TUTAJ
Benfotiamina a zapalenie
Benfotiamina działa ochronnie na mózg, przede wszystkim dzięki swoim właściwościom przeciwzapalnym. Gdy dochodzi do niedoboru tiaminy, w mózgu pojawia się stan zapalny, co wiąże się z aktywacją komórek zapalnych, takich jak mikroglej. Badania laboratoryjne pokazują, że benfotiamina zmniejsza wydzielanie substancji wywołujących stan zapalny, takich jak tlenek azotu, oraz obniża aktywność enzymów i czynników, które biorą udział w procesie zapalnym (np. NF-κB). Dodatkowo, benfotiamina pomaga komórkom zachować prawidłowy kształt, co jest ważne dla ich prawidłowego funkcjonowania.
W eksperymentach na hodowlach komórkowych (np. na mikrogleju i komórkach dendrytycznych) stwierdzono, że benfotiamina przywraca normalny wygląd komórek, które zmieniają swój kształt podczas aktywacji zapalnej. Dzięki temu komórki te wydzielają mniej substancji prozapalnych i więcej substancji, które działają przeciwzapalnie. Podobne efekty potwierdzono także w badaniach na zwierzętach – benfotiamina zmniejszała poziom markerów zapalnych w różnych modelach chorób, między innymi w modelach bólu, zawału serca oraz zapalenia oczu.
Stres oksydacyjny
Benfotiamina wykazuje działanie ochronne przed stresem oksydacyjnym, który jest nasilany przy niedoborze tiaminy. W warunkach niedoboru zwiększa się produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) oraz stres oksydacyjny, co przejawia się wzrostem poziomów różnych markerów, m.in. enzymów obronnych komórki. Próby laboratoryjne wykazały, że benfotiamina obniża stężenie wolnych rodników oraz markerów utleniania, takich jak tlenek azotu, aniony nadtlenkowe oraz malondialdehyd. Działa ona głównie poprzez stymulację wewnątrzkomórkowych szlaków antyoksydacyjnych, w tym kluczowego szlaku regulowanego przez czynnik Nrf2, który po aktywacji przenosi się do jądra komórkowego, zwiększając ekspresję genów odpowiedzialnych za produkcję enzymów antyoksydacyjnych (np. dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej). Badania na modelach zwierzęcych potwierdzają, że benfotiamina zmniejsza stres oksydacyjny w mózgu, sercu oraz naczyniach krwionośnych, co przyczynia się do poprawy ochrony komórek przed uszkodzeniem. Co więcej, działa ona przez modulację aktywności enzymu GSK-3β, którego zahamowanie sprzyja stabilizacji Nrf2 oraz jego ochronnym działaniom. Podsumowując, benfotiamina wywiera efekt antyoksydacyjny głównie poprzez aktywację mechanizmów wewnątrzkomórkowych, a nie poprzez bezpośrednie neutralizowanie wolnych rodników, co czyni ją obiecującym środkiem ochronnym przed uszkodzeniami spowodowanymi stresem oksydacyjnym.
B-1 od NOW – wyizolowana forma tiaminy – KUP TUTAJ
Podsumowanie
Mimo że benfotiamina ulega przekształceniu w tiaminę w organizmie, jej struktura różni się od struktury tiaminy, co prowadzi do odmiennych efektów biologicznych. Benfotiamina wykazuje obiecujący potencjał terapeutyczny w leczeniu różnych schorzeń, w tym stanów związanych z wysokim poziomem cukru we krwi oraz stresem oksydacyjnym. Jedną z kluczowych różnic między tiaminą a benfotiaminą jest ich zdolność do zapobiegania lub odwracania komplikacji wynikających z hiperglikemii. Badania wykazały, że benfotiamina jest bardziej skuteczna niż tiamina w zapobieganiu powikłaniom cukrzycowym, takim jak neuropatia czy nefropatia. Wynika to m.in. z faktu, że benfotiamina zwiększa poziom tiamina pirofosforanu wewnątrz komórek, co jest niezbędne do prawidłowego metabolizmu glukozy. Kolejnym istotnym aspektem jest zdolność benfotiaminy do ochrony przed uszkodzeniami indukowanymi stresem oksydacyjnym. W licznych modelach eksperymentalnych udowodniono, że benfotiamina skuteczniej niż tiamina obniża poziom stresu oksydacyjnego oraz zapobiega uszkodzeniom komórek. Badania wskazują, że benfotiamina przynosi korzystne efekty w leczeniu niedoboru tiaminy, cukrzycy, alkoholizmu oraz chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera. Wyniki licznych badań in vitro i in vivo, jak również wstępnych badań klinicznych, są obiecujące, jednakże konieczne są dalsze badania na większych grupach pacjentów, aby w pełni określić mechanizmy jej działania, optymalne dawki oraz schematy leczenia różnych zaburzeń neurologicznych. Ogólnie rzecz biorąc, benfotiamina jest obiecującym środkiem terapeutycznym, który może poprawiać funkcjonowanie neuronów oraz chronić przed zapaleniem i śmiercią komórek wywołaną stresem oksydacyjnym w ośrodkowym układzie nerwowym.
Literatura
1. Balakumar, P., Sharma, R., & Singh, M. (2008). Benfotiamine attenuates nicotine and uric acid-induced vascular endothelial dysfunction in the rat. Pharmacological Research, 58(5–6), 356–363. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2008.09.012
2. Bakker, S. J., Heine, R. J., & Gans, R. O. (1997). Thiamine may indirectly act as an antioxidant. Diabetologia, 40(6), 741–742. https://doi.org/10.1007/s001250050747
3. Basta, G., Schmidt, A. M., & De Caterina, R. (2004). Advanced glycation end products and vascular inflammation: Implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovascular Research, 63(4), 582–592. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2004.05.001
4. Beltramo, E., Berrone, E., Buttiglieri, S., & Porta, M. (2004). Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 20(4), 330–336. https://doi.org/10.1002/dmrr.470
5. Beltramo, E., Berrone, E., Tarallo, S., & Porta, M. (2008). Effects of thiamine and benfotiamine on intracellular glucose metabolism and relevance in the prevention of diabetic complications. Acta Diabetologica, 45(3), 131–141. https://doi.org/10.1007/s00592-008-0042-y
6. Bergfeld, R., Matsumara, T., Du, X., & Brownlee, M. (2001). Benfotiamin prevents the consequences of hyperglycemia induced mitochondrial overproduction of reactive oxygen species and experimental diabetic retinopathy. Diabetologia, 44(Suppl. 1), A39.
7. Berrone, E., Beltramo, E., Solimine, C., Ape, A. U., & Porta, M. (2006). Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose. Journal of Biological Chemistry, 281(14), 9307–9313. https://doi.org/10.1074/jbc.M600418200
8. Bitsch, R., Wolf, M., Möller, J., Heuzeroth, L., & Gruneklee, D. (1991). Bioavailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water-soluble thiamine derivative. Annals of Nutrition and Metabolism, 35(5), 292–296. https://doi.org/10.1159/000177657
9. Boehm, B. O., Schilling, S., Rosinger, S., Lang, G. E., Lang, G. K., Kientsch-Engel, R., & Stahl, B. (2004). Elevated serum levels of N(epsilon)-carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, are associated with proliferative diabetic retinopathy and macular oedema. Diabetologia, 47(8), 1376–1379. https://doi.org/10.1007/s00125-004-1455-0
10. Booth, A. A., Khalifah, R. G., & Hudson, B. G. (1996). Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: Comparison with aminoguanidine. Biochemical and Biophysical Research Communications, 220(1), 113–119. https://doi.org/10.1006/bbrc.1996.0366
11. Brownlee, M. (2001). Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 414(6865), 813–820. https://doi.org/10.1038/414813a
12. Cameron, N. E., Gibson, T. M., Nangle, M. R., & Cotter, M. A. (2005). Inhibitors of advanced glycation end product formation and neurovascular dysfunction in experimental diabetes. Annals of the New York Academy of Sciences, 1043(1), 784–792. https://doi.org/10.1196/annals.1333.090
13. Ceylan-Isik, A. F., Wu, S., Li, Q., Li, S. Y., & Ren, J. (2006). High-dose benfotiamine rescues cardiomyocyte contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetes mellitus. Journal of Applied Physiology, 100(1), 150–156. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00905.2005
14. Chang, L. K., & Sarraf, D. (2008). Current and future approaches in the prevention and treatment of diabetic retinopathy. Clinical Ophthalmology, 2(2), 425–433.
15. Chellan, P., & Nagaraj, R. H. (2001). Early glycation products produce pentosidine cross-links on native proteins. Journal of Biological Chemistry, 276(6), 3895–3903. https://doi.org/10.1074/jbc.M00625920
16. Chen, A. S., Taguchi, T., Sugiura, M., Wakasugi, Y., Kamei, A., Wang, M. W., & Miwa, I. (2004). Pyridoxal-aminoguanidine adduct is more effective than aminoguanidine in preventing neuropathy and cataract in diabetic rats. Hormone and Metabolic Research, 36(3), 183–187. https://doi.org/10.1055/s-2004-814343
17. Chung, S. S. M., Ho, E. C. M., Lam, K. S. L., & Chung, S. K. (2003). Contribution of polyol pathway to diabetes-induced oxidative stress. Journal of the American Society of Nephrology, 14(8, Suppl. 3), S233–S236. https://doi.org/10.1097/01.ASN.0000077403.80464.68
18. Fosmark, D. S., Torjesen, P. A., Kilhovd, B. K., Berg, T. J., Sandvik, L., Hanssen, K. F., & Agardh, C. D. (2006). Increased serum levels of the specific advanced glycation end product methylglyoxal-derived hydroimidazolone are associated with retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism: Clinical and Experimental, 55(2), 232–236. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2005.08.017
19. Fujiwara, M., Watanabe, H., & Matsui, K. (1954). Allithiamine, a newly found derivative of vitamin B1. Journal of Biochemistry, 41(1), 29–39. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.jbchem.a126395
20. Gadau, S., Emanueli, C., Van Linthout, S., Graiani, G., Todaro, M., Meloni, M., & Madeddu, P. (2006). Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis. Diabetologia, 49(2), 405–420. https://doi.org/10.1007/s00125-005-0103-5
21. Gleiter, C. H., Schreeb, K. H., & Freudenthaler, S. (1998). Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: Benfotiamine and thiamin mononitrate. In F. A. Gries & K. Federlin (Eds.), Benfotiamine in the therapy of polyneuropathy (pp. 29–33). Georg Thieme Verlag.
22. Goh, S. Y., & Cooper, M. E. (2008). The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93(4), 1143–1152. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1817
23. Greb, A., & Bitsch, R. (1998). Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 36(4), 216–221.
24. Hatfield, J. (2005). Advanced glycation end-products (AGEs) in hyperglycemic patients. Journal of Young Investigators, 13(1), 1.
25. Haupt, E., Ledermann, H., & Köpcke, W. (2005). Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy—A three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 43(2), 71–77. https://doi.org/10.5414/CPP43071
26. Hilbig, R., & Rahmann, H. (1998). Comparative autoradiographic investigations on the tissue distribution of benfotiamine versus thiamin in mice. Arzneimittelforschung, 48(5), 461–468.
27. Huijberts, M. S. P., Schaper, N. C., & Schalkwijk, C. G. (2008). Advanced glycation end products and diabetic foot disease. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 24(Suppl. 1), S19–S24. https://doi.org/10.1002/dmrr.861
28. Karachalias, N., Babaei-Jadidi, R., Ahmed, N., & Thornalley, P. J. (2003). Accumulation of fructosyllysine and advanced glycation end products in the kidney, retina and peripheral nerve of streptozotocin-induced diabetic rats. Biochemical Society Transactions, 31(Pt. 6), 1423–1425. https://doi.org/10.1042/bst0311423
29. Kathleen, A., & Head, N. D. (2006). Peripheral neuropathy: Pathogenic mechanisms and alternative therapies. Alternative Medicine Review, 11(4), 294–314.
30. Kislinger, T., Tanji, N., Wendt, T., Qu, W., Lu, Y., Ferran, L. J., Jr., & Pischetsrieder, M. (2001). Receptor for advanced glycation end products mediates inflammation and enhanced expression of tissue factor in vasculature of diabetic apolipoprotein E-null mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 21(6), 905–910. https://doi.org/10.1161/01.ATV.21.6.90
31. Li, S. Y., Sigmon, V. K., Babcock, S. A., & Ren, J. (2007). Advanced glycation endproduct induces ROS accumulation, apoptosis, MAP kinase activation and nuclear O-GlcNAcylation in human cardiac myocytes. Life Sciences, 80(11), 1051–1056. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2006.11.035
32. Lin, R. Y., Choudhury, R. P., Cai, W., Lu, M., Fallon, J. T., Fisher, E. A., & Vlassara, H. (2003). Dietary glycotoxins promote diabetic atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Atherosclerosis, 168(2), 213–220. https://doi.org/10.1016/S0021-9150(03)00050-9
33. Loew, D. (1996). Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfotiamine. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 34(2), 47–50.
34. Loew, D. (1998). Development and pharmacokinetics of benfotiamine. In F. A. Gries & K. Federlin (Eds.), Benfotiamine in the therapy of polyneuropathy (pp. 19–27). Georg Thieme Verlag.
35. Obrenovich, M. E., & Monnier, V. M. (2003). Vitamin B1 blocks damage caused by hyperglycemia. Science of Aging Knowledge Environment, 2003(10), PE6. https://doi.org/10.1126/sageke.2003.10.pe6
36. Pomero, F., Molinar Min, A., La Selva, M., Allione, A., Molinatti, G. M., & Porta, M. (2001). Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose. Acta Diabetologica, 38(3), 135–138. https://doi.org/10.1007/s00592017000
37. Sanchez-Ramirez, G. M., Caram-Salas, N. L., Rocha-Gonzalez, H. I., Vidal-Cantu, G. C., Medina-Santillan, R., Reyes-García, G., & Granados-Soto, V. (2006). Benfotiamine relieves inflammatory and neuropathic pain in rats. European Journal of Pharmacology, 530(1–2), 48–53. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2005.11.016
38. Sebekova, K., Faist, V., Hofmann, T., Schinzel, R., & Heidland, A. (2003). Effects of a diet rich in advanced glycation end products in the rat remnant kidney model. American Journal of Kidney Diseases, 41(3, Suppl. 1), S48–S51. https://doi.org/10.1053/ajkd.2003.50083
39. Shimoike, T., Inoguchi, T., Umeda, F., Nawata, H., Kawano, K., & Ochi, H. (2000). The meaning of serum levels of advanced glycosylation end products in diabetic nephropathy. Metabolism: Clinical and Experimental, 49(8), 1030–1035. https://doi.org/10.1053/meta.2000.7737
40. Shindo, H., Okamoto, K., Tohtsu, J., & Takahashi, I. (1968). Studies on the absorption of S-benzoylthiamine O-monophosphate. II. Permeability to red cell membranes. Vitamins, 38(1), 21–29.
41. Shindo, H., Okamoto, K., Wada, T., Koike, H., & Kumakura, S. (1968). Studies on the absorption of S-benzoylthiamine O-monophosphate. III. Mechanism of the intestinal absorption. Vitamins, 38(1), 30–37.
42. Simeonov, S., Pavlova, M., Mitkov, M., Mincheva, L., & Troev, D. (1997). Therapeutic efficacy of “Milgamma” in patients with painful diabetic neuropathy. Folia Medica, 39(4), 5–10.
43. Stracke, H., Lindemann, A., & Federlin, K. (1996). A benfotiamine–vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 104(4), 311–316. https://doi.org/10.1055/s-0029-1211458
44. Thornalley, P. J., Babaei-Jadidi, R., Al Ali, H., Rabbani, N., Antonysunil, A., Larkin, J., & Ahmed, N. (2007). High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia, 50(10), 2164–2170. https://doi.org/10.1007/s00125-007-0771-4
45. Varkonyi, T., & Kempler, P. (2008). Diabetic neuropathy: New strategies for treatment. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10(2), 99–108. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2006.00688.x
46. Wada, R., & Yagihashi, S. (2005). Role of advanced glycation end products and their receptors in development of diabetic neuropathy. Annals of the New York Academy of Sciences, 1043(1), 598–604. https://doi.org/10.1196/annals.1338.067
