Źrodło zdjęcia: <a href=”https://www.freepik.com/free-photo/soybeans-isolated-white-background_21064697.htm#query=soybean&from_query=natto&position=0&from_view=search&track=sph”>Image by fabrikasimf</a> on Freepik
Nattokinaza to enzym fibrynolityczny występujący w natto, tradycyjnej japońskiej żywności. Jest produkowany przez Bacillus subtilis (zwany również Bacillus natto lub Bacillus subtilis natto) podczas procesu fermentacji, który przekształca gotowane ziarna soi w natto. Podobne enzymy fibrynolityczne znajdują się w innych tradycyjnych fermentowanych pokarmach, w tym chungkook-jang w Korei, douchi w Chinach, thua nao w Tajlandii i tempeh w Indonezji. Technologia fermentacji jest wykorzystywana do produkcji suplementów nattokinazy, które są następnie formułowane w proszki, pigułki i kapsułki, samodzielnie lub z innymi składnikami.
Historia
Fermentacja soi jest powszechną tradycyjną praktyką kulinarną w Azji i Afryce. Natto to tradycyjna japońska żywność, która jest spożywana od co najmniej 1000 lat. Jest zwykle podawany jako śniadanie z ryżem, na tostach lub jako sushi; jest również dostępny jako smak lodów. Tradycyjnie stosuje się go w chorobach serca, w celu zmniejszenia zmęczenia i jako środek przeciwiberyjny. W latach 80. XX wieku naukowcy badający substancje spożywcze pod kątem właściwości trombolitycznych wyizolowali z natto – enzym nattokinazę. Pierwszy komercyjny produkt nattokinazy został wprowadzony na rynek w Japonii w 1998 roku. Chociaż od tego czasu nattokinaza została wprowadzona do obrotu jako suplement diety w wielu częściach świata, Health Canada ustaliła w 2012 roku, że obawy dotyczące bezpieczeństwa, w tym potencjał zwiększonego ryzyka krwawienia, nie zostały odpowiednio rozwiązane, aby umożliwić wprowadzenie nattokinazy do obrotu. W Unii Europejskiej złożono wniosek o zatwierdzenie nattokinazy jako nowej żywności.
Natto ma charakterystyczny zapach (prawdopodobnie z powodu zawartości pirazyny), lepką konsystencję i silny, wyraźny smak; został opisany jako „ser roślinny” ze względu na swoją konsystencję. Chociaż nazwa sugeruje, że jest to kinaza, nattokinaza jest w rzeczywistości zasadową proteazą serynową o sekwencji aminokwasów podobnej do subtilizny, która jest używana w detergentach do prania. Zawiera 275 aminokwasów i ma masę cząsteczkową 27,7 kD. Enzym katalizuje rozszczepianie białek do polipeptydów i ma wysoką specyficzność substratową dla fibryny, ze znaczną aktywnością fibrynolityczną w zakresie pH od 6 do 12. Aktywność proteolityczna nattokinazy jest mierzona w jednostkach fibrynolitycznych (FU).Porcja natto o masie 50 g dostarcza 1500 FU nattokinazy. Enzym wytrzymuje temperatury do 50°C oraz wielokrotne zamrażanie i rozmrażanie, ale jest nieaktywny w warunkach kwaśnych. Opracowano preparaty mikrokapsułkowane i powlekane enterycznie, aby zmniejszyć degradację nattokinazy przez kwas żołądkowy.
2000 jednostek nattokinazy zamknietych w jednej kapsułce
Zastosowanie i farmakologia
W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki oceniano farmakokinetykę doustnej nattokinazy (kapsułki zawierające około 100 mg nattokinazy [2000 FU]) u 11 zdrowych ochotników. Szczytowe stężenia w surowicy osiągnięto po 13,3±2,5 godzinach od podania. Ponieważ nattokinaza została wykryta w surowicy za pomocą testu immunoenzymatycznego z użyciem przeciwciała poliklonalnego, które reaguje zarówno z nattokinazą, jak i metabolitami, nie jest jasne, czy nattokinaza wykryta w tym badaniu była biologicznie aktywna.
Płytka amyloidowa
Dane z badań na zwierzętach i in vitro
W badaniu in vitro nattokinaza degradowała fibryle amyloidowe, co sugeruje potencjalną rolę w leczeniu chorób związanych z amyloidem, takich jak choroba Alzheimera. W szczurzym modelu choroby Alzheimera nattokinaza zwiększała poziom ekspresji genów domeny 9 i 10 dezintegryny i metaloproteinazy A (ADAM9 i ADAM10), szczególnie w wyższych dawkach.Teoretycznie zwiększenie aktywności ADAM10 mogłoby odgrywać rolę w zarządzaniu chorobą Alzheimera.
Dane ex vivo, in vivo i in vitro
Badania ex vivo sugerują, że nattokinaza może mieć aktywność przeciwpłytkową. Nattokinaza hamowała wywołaną kolagenem i trombiną agregację płytek krwi w badaniu z użyciem płytek krwi królików. Nattokinaza wydawała się hamować produkcję tromboksanu A2 przez aktywowane płytki krwi. W płytkach krwi szczurów nattokinaza zwiększyła cykliczny adenozyno-monofosforan, który hamuje agregację płytek. W ludzkich płytkach krwi, nattokinaza wydawała się hamować mobilizację zapasów wapnia w obrębie płytek w odpowiedzi na aktywację płytek przez trombinę.
Działanie fibrynolityczne i trombolityczne
Dane z badań na zwierzętach i in vitro
Działanie fibrynolityczne nattokinazy było szeroko badane in vitro. W przeciwieństwie do streptokinazy, nattokinaza nie działa bezpośrednio na plazminogen. Wydaje się, że enzym rozszczepia inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1, zwiększając w ten sposób aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu i promując konwersję plazminogenu do plazminy, co powoduje zwiększenie lizy skrzepu. Nattokinaza działa również bezpośrednio na skrzepy poprzez lizę usieciowanej fibryny z poprzedzającą ją aktywnością fibrynogenolityczną zależną od proteazy serynowej. Działanie fibrynolityczne nattokinazy jest podobno 4 razy większe niż plazminy. Używając ludzkiej krwi pełnej poddanej działaniu nattokinazy, wykazano również zależne od dawki zmniejszenie agregacji czerwonych krwinek i lepkości przy niskim ścinaniu.
Aktywność fibrynolityczna i trombolityczna nattokinazy była oceniana w doświadczeniach na zwierzętach, które wywoływały skrzepy i uszkodzenia śródbłonka w tętnicach udowych i tętnicy szyjnej wspólnej u szczurów. Suplementacja diety nattokinazą tłumiła pogrubienie intimy, modulowała lizę skrzeplin ściennych i poprawiała przepływ krwi w tętnicy skuteczniej niż plazmina i elastaza. U psów, doustne podanie nattokinazy całkowicie rozpuściło wywołane skrzepy z głównych żył nóg w ciągu 5 godzin od podania, podczas gdy skrzepy u psów otrzymujących placebo nie wykazywały trombolizy przez okres do 18 godzin. Dwa badania oceniały nattokinazę w szczurzym modelu zakrzepicy wywołanej karagenem. W pierwszym badaniu wstrzyknięcie nattokinazy do ogonów szczurów przed zakrzepicą skróciło długość zakrzepicy ogona o około 15%. W drugim badaniu obszar zakrzepicy został zmniejszony przez podanie nattokinazy po zakrzepicy. Badania te sugerują, że nattokinaza może wpływać na tworzenie i rozwiązywanie skrzepów.
Ponieważ nadmierna ilość fibryny została zaobserwowana w tkance polipów nosa i w śluzie pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i / lub astmą, przeprowadzono eksperymenty in vitro i in vivo z nattokinazą na próbkach pobranych od 14 pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa z polipami nosa, aby określić jakikolwiek efekt fibrynolityczny. W porównaniu z kontrolą (roztwór soli fizjologicznej), nattokinaza znacząco zmniejszyła tkankę polipów nosa w sposób zależny od czasu i dawki (P<0,001) poprzez aktywność fibrynolityczną, a nie antykoagulacyjną czy proteolityczną. Lepkość i wygląd brutto próbek śluzu od tych pacjentów, w tym tych z astmą, również uległy znacznej poprawie przy zastosowaniu nattokinazy, ale nie przy kontroli (P<0,01).
Ciekawym wydaje się być też badanie, które wykazało, iz nattokinaza, proteaza serynowa, degraduje białko S poznanego w 2019 roku wirusa. Aby zbadać, czy nattokinaza zawarta w ekstrakcie natto może hamować infekcję „wirusa 19”, analizowano degradację białka S poprzez mieszanie lizatu komórkowego z ekspresją białka S i nattokinazy w sposób zależny od dawki i czasu. Wykazano, że ekstrakt natto hamuje infekcję choroby 19 w komórkach Vero E6 poprzez degradację RBD. Wykazano, że degradacja białka S przez nattokinazę została zablokowana przez ciepło lub leczenie inhibitorami białek. Dane sugerują, że aktywność proteazy nattokinazy odgrywa kluczową rolę w degradacji białka S. W sumie te odkrycia wspierają koncepcję, że hamowanie infekcji „wirusa 19” przez ekstrakt natto było spowodowane degradacją białka S przez nattokinazę. Tak więc nasze dane wskazały, że nattokinaza i ekstrakty natto mają potencjalny wpływ na hamowanie wejścia do komórki gospodarza przez „wirusa 19” poprzez degradację białka S.
Połączenie witaminy D3 (4000 IU) + K2MK7
Dane kliniczne
Ograniczone badania kliniczne nie przyniosły ostatecznych wyników dotyczących skuteczności nattokinazy jako środka fibrynolitycznego.W badaniu 12 zdrowych japońskich dorosłych przyjmujących natto w ilości 200 g dziennie, badania osocza krwi wykazały zwiększoną aktywność fibrynolityczną, która utrzymywała się od 2 do 8 godzin po podaniu. Odnotowano wzrost aktywności fibrynolitycznej euglobuliny, produktów degradacji fibryny i tkankowego aktywatora plazminogenu. Nie opublikowano jednak danych dla wszystkich badanych. W innym badaniu przeprowadzonym u zdrowych japońskich mężczyzn, pojedyncza doustna dawka nattokinazy (2000 FU) w postaci kapsułki softgel wydłużyła czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszyła czynnik VIII i zwiększyła antytrombinę w ciągu 8 godzin po podaniu w porównaniu z placebo; podwyższone poziomy pozostały bezpiecznie w normalnym zakresie. W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu (N=79) badającym wpływ doustnej nattokinazy (zamkniętej w wegańskiej kapsułce w ilości 100 mg na kapsułkę i standaryzowanej na co najmniej 2000 FU na każdą 100 mg dzienną dawkę) na ciśnienie krwi u zdrowych osób dorosłych, zaobserwowano niewielkie, ale nieistotne statystycznie obniżenie poziomu czynnika von Willebranda. Nie zaobserwowano zmian w poziomie czynnika płytkowego 4.
W otwartym badaniu oceniano wpływ doustnych kapsułek nattokinazy podawanych przez 2 miesiące u osób zdrowych lub u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub dializowanych. Spadki fibrynogenu w osoczu oraz czynników krzepnięcia VII i VIII obserwowano w czasie w każdej grupie; nie stwierdzono jednak efektu grupowego. Wielkość próby (N=45) była zbyt mała, aby wyciągnąć zdecydowane wnioski.
W innym badaniu pacjenci z umiarkowaną hipercholesterolemią (N=76), którzy nie przyjmowali terapii antyhiperlipidemicznych, leków przeciwzapalnych lub leków wpływających na funkcję płytek krwi, otrzymywali nattokinazę w dawce 100 mg/dobę (2000 FU) lub placebo przez 8 tygodni. Grupa nattokinazy wykazała znaczące zwiększenie aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny, czasu protrombinowego i czasu zamknięcia kolagenowo-epinowego.
Nadciśnienie
Dane z badań na zwierzętach i in vitro
Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) był hamowany przez nattokinazę w badaniu in vitro. Hamowanie ACE wydawało się być pośredniczone przez fragmenty peptydowe nattokinazy i nie było związane z aktywnością proteolityczną nienaruszonej nattokinazy.Murakami 2012
W badaniu na szczurach z nadciśnieniem spontanicznym oceniono przeciwnadciśnieniowy mechanizm działania nienaruszonej nattokinazy i fragmentów peptydowych nattokinazy. Chociaż zarówno nienaruszony enzym, jak i fragmenty zmniejszyły ciśnienie krwi, tylko nienaruszona nattokinaza zmniejszyła poziom fibrynogenu w osoczu. Nienaruszona nattokinaza nie miała wpływu na układ renina-angiotensyna. Fragmenty peptydowe nattokinazy zmniejszały stężenie angiotensyny II w osoczu, ale nie miały wpływu na aktywność reniny lub ACE. Autorzy zaproponowali, że aktywność fibrynolityczna nienaruszonej nattokinazy zmniejszyła ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie lepkości krwi; mechanizm działania fragmentów peptydowych nattokinazy był niejasny. W drugim badaniu proszek natto, który zawierał kwas gamma-aminomasłowy i nattokinazę, zmniejszył ciśnienie krwi u szczurów z nadciśnieniem spontanicznym, ale nie u szczurów z normalnym ciśnieniem krwi.
Dane kliniczne
W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu klinicznym zaprojektowanym w celu oceny efektu hipotensyjnego codziennego podawania nattokinazy (jedna kapsułka dziennie [2000 FU w kapsułce] przez 8 tygodni) u osób ze stanem przednadciśnieniowym lub nadciśnieniem tętniczym w stadium 1 ze średnim ciśnieniem krwi około 145/95 mm Hg na linii podstawowej (N=86), spadki skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po 8 tygodniach, ale nie po 4 tygodniach.
W innym podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu (N=79), rozkurczowe, ale nie skurczowe ciśnienie krwi było znacząco obniżone u zdrowych dorosłych po 8 tygodniach stosowania nattokinazy w dawce 100 mg/dobę (2000 FU/dobę) w formie doustnych kapsułek, w porównaniu z placebo (P<0,04). W analizie podgrupy pacjentów z „wysokim prawidłowym” ciśnieniem krwi odnotowano podobne wyniki, z większą redukcją dla ciśnienia rozkurczowego niż dla ciśnienia skurczowego u mężczyzn i mniejszą redukcją ogólnie u kobiet.
Wesprzyj prawidłowy lipidogram dzięki kwasom omega-3 (EPA + DHA)
Dawkowanie
W badaniach zwykle stosowano nattokinazę w dawce 100 mg/dobę (co odpowiada 2000 FU), zwykle przez okres 8 tygodni, oceniając efekty trombolityczne/fibrynolityczne i ciśnienie krwi. Tak więc to prawdopodobnie taka dawka może być bezpieczna dla ludzi, jednakże wymaga to dalszej ilości badań, w celu możności stwierdzenia, iż taka ilość jest w 100% bezpieczna.
Źrodła:
Advisory Committee on Novel Foods and Processes, European Commission. Committee paper for discussion: Nattokinase ACNFP/108/6. http://acnfp.food.gov.uk/sites/default/files/mnt/drupal_data/sources/files/multimedia/pdfs/acnfp10806natv2.pdf. Published November 2012. Accessed December 9, 2019.
Chang CH, Chen KT, Lee TH, et al. Effects of natto extract on endothelial injury in a rat model. Acta Med Okayama. 2010;64(6):399-406.21173810
Chang YY, Liu JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Cerebellar hemorrhage provoked by combined use of nattokinase and aspirin in a patient with cerebral microbleeds. Intern Med (Tokyo, Japan). 2008;47(5):467-469.18310985
Dabbagh F, Negahdaripour M, Berenjian A, et al. Nattokinase: production and application. Appl Microbiol Biotechnol. 2014;98(22):9199-9206.25348469
Elahi MM, Choi CH, Konda S, Shake JG. Consequence of patient substitution of nattokinase for warfarin after aortic valve replacement with a mechanical prosthesis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015;28(1):81-82.25552810
Ero MP, Ng CM, Mihailovski T, Harvey NR, Lewis BH. A pilot study on the serum pharmacokinetics of nattokinase in humans following a single, oral, daily dose. Altern Ther Health Med. 2013;19(3):16-19.23709455
Fadl NN, Ahmed HH, Booles HF, Sayed AH. Serrapeptase and nattokinase intervention for relieving Alzheimer’s disease pathophysiology in rat model. Hum Exp Toxicol. 2013;32(7):721-735.23821590
Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Thrombolytic effect of nattokinase on a chemically induced thrombosis model in rat. Biol Pharm Bull. 1995;18(10):1387-1391.8593442
Fujita M, Nomura K, Hong K, Ito Y, Asada A, Nishimuro S. Purification and characterization of a strong fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese natto, a popular soybean fermented food in Japan. Biochem Biophys Res Commun. 1993;197(3):1340-1347.8280151
Fujita M, Ohnishi K, Takaoka S, Ogasawara K, Fukuyama R, Nakamuta H. Antihypertensive effects of continuous oral administration of nattokinase and its fragments in spontaneously hypertensive rats. Biol Pharm Bull. 2011;34(11):1696-1701.22040882
Health Canada. Notice to stakeholders on nattokinase. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodnatur/legislation/docs/nattokinase-eng.php. Updated November 6, 2012. Accessed December 9, 2019.
Hitosugi M, Hamada K, Misaka K. Effects of Bacillus subtilis var. natto products on symptoms caused by blood flow disturbance in female patients with lifestyle diseases. Int J Gen Med. 2015;8:41-46.25653551
Hitosugi M, Hamada K, Misaka K, Ichihashi K. Effects of Bacillus natto products on blood pressure in patients with lifestyle diseases. J Hypertens. 2014;3(1):135.
Homma K, Wakana N, Suzuki Y, et al. Treatment of natto, a fermented soybean preparation, to prevent excessive plasma vitamin K concentrations in patients taking warfarin. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2006;52(5):297-301.17190098
Hsia CH, Shen MC, Lin JS, et al. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects. Nutr Res. 2009;29(3):190-196.19358933
Hsu RL, Lee KT, Wang JH, Lee LY, Chen RP. Amyloid-degrading ability of nattokinase from Bacillus subtilis natto. J Agric Food Chem. 2009;57(2):503-508.19117402
Ikezawa Z, Isoda Y, Inomata N, Matsukura S, Aihara M. Clinical review of 18 patients with late-onset anaphylaxis after ingestion of Bacillus subtilis-fermanted soybeans (natto) [abstract]. 30th Symposium of the Collegium Internationale Allergologicum; September 15, 2014; Petersberg, Germany. Abstract 70. http://www.ciaweb.org/UserFiles/sym14-finalv11_lores.pdf. Accessed December 9, 2019.
Inatsu Y, Nakamura N, Yuriko Y, Fushimi T, Watanasiritum L, Kawamoto S. Characterization of Bacillus subtilis strains in Thua nao, a traditional fermented soybean food in northern Thailand. Lett Appl Microbiol. 2006;43(3):237-242.16910925
Inomata N, Chin K, Nagashima M, Ikezawa Z. Late-onset anaphylaxis due to poly (γ-glutamic acid) in the soup of commercial cold Chinese noodles in a patient with allergy to fermented soybeans (natto). Allergol Int. 2011;60(3):393-396.21430437
Jang JY, Kim TS, Cai J, et al. Nattokinase improves blood flow by inhibiting platelet aggregation and thrombus formation. Lab Anim Res. 2013;29(4):221-225.24396387
Japan Bio Science Laboratories Co., Ltd. NSK-SD nattokinase: improving circulation & promoting cardiovascular health. Dynamic Nutrition website. http://www.dyna-nutrition.com/wp-content/uploads/2014/08/NSK-white-paper-4Oct2011.pdf. Published 2014. Accessed December 9, 2019.
Jensen GS, Lenninger M, Ero MP, Benson KF. Consumption of nattokinase is associated with reduced blood pressure and von Willebrand factor, a cardiovascular risk marker: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter North American clinical trial. Integr Blood Press Control. 2016;9:95-104.27785095
Ji H, Yu L, Liu K, et al. Mechanisms of nattokinase in protection of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2014;745:144-151.25446567
Kamiya S, Hagimori M, Ogasawara M, Arakawa M. In vivo evaluation method of the effect of nattokinase on carrageenan-induced tail thrombosis in a rat model. Acta Haematol. 2010;124(4):218-224.21071931
Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T, et al. Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip-fracture risk [published correction appears in Nutrition. 2006;22(10):1075]. Nutrition. 2001;17(4):315-321.11369171
Kim JY, Gum SN, Paik JK, et al. Effects of nattokinase on blood pressure: a randomized, controlled trial. Hypertens Res. 2008;31(8):1583-1588.18971533
Ku TW, Tsai RL, Pan TM. A simple and cost-saving approach to optimize the production of subtilisin NAT by submerged cultivation of Bacillus subtilis natto. J Agric Food Chem. 2009;57(1):292-296.19063639
Kurosawa Y, Nirengi S, Homma T, et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-coagulation profiles. Sci Rep. 2015;5:11601.26109079
Lee T. Ask the doctor. I would like to find a safer, easier alternative to warfarin, which I have been taking for a couple of years. I have been hearing about nattokinase—can I take it in place of warfarin? Harv Heart Lett. 2006;17(2):7.17162780
Murakami K, Yamanaka N, Ohnishi K, Fukayama M, Yoshino M. Inhibition of angiotensin I converting enzyme by subtilisin NAT (nattokinase) in natto, a Japanese traditional fermented food. Food Funct. 2012;3(6):674-678.22453301
Pais E, Alexy T, Holsworth RE Jr, Meiselman HJ. Effects of nattokinase, a pro-fibrinolytic enzyme, on red blood cell aggregation and whole blood viscosity. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(1-2):139-142.16899918
Peng Y, Yang X, Zhang Y. Microbial fibrinolytic enzymes: an overview of source, production, properties, and thrombolytic activity in vivo. Appl Microbiol Biotechnol. 2005;69(2):126-132.16211381
Sugimoto S, Fujii T, Morimiya T, Johdo O, Nakamura T. The fibrinolytic activity of a novel protease derived from a tempeh producing fungus, Fusarium sp. BLB. Biosci Biotechnol Biochem. 2007;71(9):2184-2189.17827689
Sumi H, Hamada H, Tsushima H, Mihara H, Muraki H. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet. Experientia. 1987;43(10):1110-1111.3478223
Suwanmanon K, Hsieh PC. Effect of γ-aminobutyric acid and nattokinase-enriched fermented beans on the blood pressure of spontaneously hypertensive and normotensive Wistar-Kyoto rats. J Food Drug Anal. 2014;22(4):485-491.28911464
Suzuki Y, Kondo K, Ichise H, Tsukamoto Y, Urano T, Umemura K. Dietary supplementation with fermented soybeans suppresses intimal thickening. Nutrition. 2003;19(3):261-264.12620531
Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y, et al. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery. Life Sci. 2003;73(10):1289-1298.12850244
Tai MW, Sweet BV. Nattokinase for prevention of thrombosis. Am J Health Syst Pharm. 2006;63(12):1121-1123.16754735
Takabayashi T, Imoto Y, Sakashita M, et al. Nattokinase, profibrinolytic enzyme, effectively shrinks the nasal polyp tissue and decreases viscosity of mucus. Allergol Int. 2017;66(4):594-602.28389065
Takano A, Hirata A, Ogasawara K, et al. Posterior vitreous detachment induced by nattokinase (subtilisin NAT): a novel enzyme for pharmacologic vitreolysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(5):2075-2079.16639018
Urano T, Ihara H, Umemura K, et al. The profibrinolytic enzyme subtilisin NAT purified from Bacillus subtilis cleaves and inactivates plasminogen activator inhibitor type 1. J Biol Chem. 2001;276(27):24690-24696.11325965
Wang C, Du M, Zheng D, Kong F, Zu G, Feng Y. Purification and characterization of nattokinase from Bacillus subtilis natto B-12. J Agric Food Chem. 2009;57(20):9722-9729.19788184
Watanabe N, Hara H, Jensen GS. Effect of nattokinase consumption on blood pressure – a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical study. Jpn Pharmacol Ther. 2019;47(8):1317-1324.
Wei X, Luo M, Xie Y, et al. Strain screening, fermentation, separation, and encapsulation for production of nattokinase functional food. Appl Biochem Biotechnol. 2012;168(7):1753-1764.22987066
Weng M, Zheng Z, Bao W, Cai Y, Yin Y, Zou G. Enhancement of oxidative stability of the subtilisin nattokinase by site-directed mutagenesis expressed in Escherichia coli [published correction appears in Biochim Biophys Acta. 2011;1814(4):523]. Biochim Biophys Acta. 2009;1794(11):1566-1572.19631297
Wu H, Wang H, Li W, et al. Nattokinase-heparin exhibits beneficial efficacy and safety-an optimal strategy for CKD patients on hemodialysis. Glycoconj J. 2019;36(2):93-101.30788657
Xu J, Du M, Yang X, Chen Q, Chen H, Lin DH. Thrombolytic effects in vivo of nattokinase in a carrageenan-induced rat model of thrombosis. Acta Haematol. 2014;132(2):247-253.24862625
Yang NC, Chou CW, Chen CY, Hwang KL, Yang YC. Combined nattokinase with red yeast rice but not nattokinase alone has potent effects on blood lipids in human subjects with hyperlipidemia. Asia Pac J Clin Nutr. 2009;18(3):310-317.19786378
Yoo HJ, Kim M, Kim M, et al. The effects of nattokinase supplementation on collagen-epinephrine closure time, prothrombin time and activated partial thromboplastin time in nondiabetic and hypercholesterolemic subjects [published correction appears in Food Funct. 2019;10(7):4454]. Food Funct. 2019;10(5):2888-2893.31070609
Zhang F, Zhang J, Linhardt RJ. Interactions between nattokinase and heparin/GAGs. Glycoconj J. 2015;32(9):695-702.26412225
