Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD) staje się wiodącą przewlekłą chorobą wątroby na świecie. NAFLD jest postrzegana jako wątrobowa manifestacja zespołu metabolicznego i jest powszechnie związana z metabolicznymi czynnikami ryzyka, w tym otyłością, dyslipidemią, nadciśnieniem i cukrzycą. Rosnące wskaźniki otyłości i cukrzycy typu 2 na całym świecie są równoległe do wzrostu globalnej częstości występowania NAFLD.
Szacuje się, że NAFLD dotyka miliard osób na całym świecie i może występować u około 25% światowej populacji. Istnieje znaczna zmienność w częstości występowania NAFLD w różnych regionach geograficznych na świecie. Bliski Wschód i Ameryka Południowa mają najwyższą, a Afryka najniższą częstość występowania NAFLD. W Stanach Zjednoczonych nawet 80 milionów osób może mieć NAFLD. Na całym świecie wskaźniki NAFLD u osób nieotyłych wynoszą średnio ~10–30% w krajach zachodnich i wschodnich. Tworzy to niezwykłą potrzebę zabiegów zmniejszających występowanie lub progresję tej choroby.
Czym jest niealkoholowe stłuszczenie wątroby?
NAFLD rozpoznaje się na podstawie oceny obrazowej lub biopsji wątroby u osób, u których co najmniej 5% hepatocytów jest naciekłych stłuszczeniem, u osób spożywających mało lub wcale alkoholu i bez wtórnych przyczyn stłuszczenia wątroby, takich jak inne choroby metaboliczne wątroby.
NAFLD dzieli się zasadniczo na dwa podtypy: niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL), niepostępująca postać NAFLD oraz NASH, postępująca postać NAFLD. Rozpoznanie NASH wymaga oceny histologicznej w kontekście podejrzenia NAFLD i zwykle charakteryzuje się obecnością stłuszczenia, zapalenia zrazikowego i balonowatości ze zwłóknieniem okołozatokowym lub bez. Podgrupa osób z NASH może rozwinąć postępujące uszkodzenie wątroby, które prowadzi do marskości.
Większość osób z NAFLD jest bezobjawowa, a choroba może taka pozostać, dopóki nie rozwinie się w marskość wątroby. Najczęstsze objawy odnotowane przy pierwszym skierowaniu wśród osób z NAFLD to ból w okolicach wątroby i zmęczenie. Osoby dotknięte chorobą mogą mieć echogeniczną wątrobę w USG lub dowody na obecność tłuszczu w wątrobie na podstawie badania obrazowego. Testy w surowicy związane z wątrobą zazwyczaj odzwierciedlają wątrobowokomórkowy wzorzec podwyższonego poziomu enzymów, przy czym aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy jest wyższa niż aminotransferaza asparaginianowa (AST). Kiedy rozwinie się zaawansowane zwłóknienie, marskość wątroby i nadciśnienie wrotne, liczba płytek krwi stopniowo spada na przestrzeni lat.
Mechanizm powstawania
Mechanizmy metaboliczne prowadzące do NAFLD odzwierciedlają brak równowagi metabolizmu energetycznego w wątrobie – nadmiar energii, głównie w postaci węglowodanów i tłuszczów, wprowadzany do wątroby w stosunku do zdolności wątroby do utlenienia tej energii do CO2 lub wyeksportowania jej jako lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL). Rezultatem jest akumulacja netto energii w wątrobie w postaci trójglicerydów, co może wyjaśniać powszechną obecność NAFLD u osób otyłych oraz u osób z lipodystrofią, gdzie nadwyżka energii jest magazynowana w wątrobie.
Chociaż nadmierne spożycie jakiejkolwiek żywności może prowadzić do rozwoju NAFLD, mono- i disacharydy, zwłaszcza fruktoza, sacharoza i syrop kukurydziany o wysokiej zawartości fruktozy, który jest wszechobecny w przetworzonej żywności, mogą aktywować wątrobową lipogenezę de novo, które dodatkowo zaostrzają NAFLD. Ponadto fruktoza jest metabolizowana prawie wyłącznie w wątrobie, a zatem fruktoza z pożywienia jest kierowana do wątroby i głównie metabolizowana do trójglicerydów przez lipogenezę de novo.
Dodatkowo, insulinooporność mięśni szkieletowych, jedno z głównych zaburzeń związanych z zespołem metabolicznym i stanem przedcukrzycowym, może również sprzyjać rozwojowi NAFLD poprzez zwiększenie DNL w wątrobie i hipertriglicerydemię poprzez przekierowanie spożytej glukozy do wątroby.
Dysfunkcja adipocytów również wpływa na rozwój NAFLD. Ciężki NAFLD/NASH jest powikłaniem wrodzonej lipodystrofii, gdzie brak tkanki tłuszczowej zmusza wątrobę do magazynowania nadmiaru kwasów tłuszczowych, co prowadzi do ciężkiej insulinooporności. Ostatnie badania genetyczne dodatkowo potwierdzają rolę dysfunkcji tkanki tłuszczowej w patogenezie chorób metabolicznych. Specyficzne zmiany w ekspresji genów tkanki tłuszczowej są również związane z rozwojem NASH.
Co więcej, Wzrost trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT) został powiązany z hiperlipidemią. Przeważa pogląd, że sam VAT jest przyczynowo związany z patogenezą NAFLD i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi z powodu wyższych wskaźników lipolitycznych co może być częściowo stymulowane przez interleukinę-6. Skutkuje to zwiększeniem dostarczania kwasów tłuszczowych do wątroby, co z kolei sprzyja stłuszczeniu wątroby, insulinooporności i dyslipidemii. Jednak możliwe jest również, że VAT po prostu służy jako kolejne miejsce ektopowe dla lipidów, gdy pojemność podskórnej tkanki tłuszczowej zostanie przekroczona.
Rola żywienia w niealkoholowym stłuszczeniu wątroby
Kilka badań potwierdziło rolę określonych makroskładników odżywczych w powstawaniu i progresji NAFLD. Jednak bardzo trudno jest rozdzielić rolę każdego makroskładnika z osobna, w zależności od ilości dostarczanej energii, ich proporcji w diecie i zawartego w nich pokarmu. Skład makroskładników diety jest powiązany z NAFLD/NASH, niezależnie od spożycia energii. Makroelementy takie jak nasycone kwasy tłuszczowe (SFA), tłuszcze tran czy cukry proste (sacharoza i fruktoza) mogą wpływać na rozwój NAFLD. Modulują one akumulację trójglicerydów i aktywność przeciwutleniającą w wątrobie, co wpływa na wrażliwość na insulinę i poposiłkowy metabolizm trójglicerydów. Natomiast jednonienasycone kwasy tłuszczowe (MUFA), tłuszcze PUFA, białka pochodzenia roślinnego i błonnik pokarmowy wydają się być korzystne dla wątroby.
Rola tłuszczów
Na poziomie odżywczym możemy wyróżnić trzy rodzaje tłuszczów: nasycone, jednonienasycone i wielonienasycone. Dieta bogata w nasycone wiązała się z wyraźnym wzrostem tkanki tłuszczowej w wątrobie, prawdopodobnie z powodu wzrostu lipogenezy de novo w wątrobie. Natomiast dieta bogata w nienasycone kwasy tłuszczowe wiązała się z efektem odwrotnym. Dieta z nadmiarem kwasów tłuszczowych nasyconych została również powiązana z upośledzonym metabolizmem glutationu i wzrostem stresu oksydacyjnego, co prowadzi do progresji NAFLD. Obecnie nie jest jednak jasne czy różne źródła tłuszczów nasyconych (np. nabiał czy mięso) mogą mieć różny wpływ na zawartość tłuszczu w wątrobie.
Badania nad jednonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (MUFA) przyniosły różne, czasem sprzeczne wnioski. Może to wynikać zarówno z różnic w metodologii, jak i pochodzenia MUFA. Negatywny związek między spożyciem MUFA a progresją NAFLD odnotowano głównie w badaniach przekrojowych, w których nie brano pod uwagę ich pochodzenia. Badania, w których źródłem MUFA była oliwa z oliwek z pierwszego tłoczenia, sugerują, że jej spożycie może poprawić parametry stłuszczenia wątroby. Ponadto randomizowane badanie kontrolowane u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazało, że dieta izokaloryczna wzbogacona w MUFA spowodowała znaczną redukcję tłuszczu w wątrobie w porównaniu z dietą bogatą w węglowodany i błonnik.
W progresji NAFLD oceniano również wpływ wielonienasyconych kwasów tłuszczów, w tym głównie tłuszcze omega 3 i 6. EPA i DHA modulują skład lipidów wątroby, zwiększając aktywność mediatorów przeciwzapalnych i zmniejszając oporność na insulinę. Niskie wartości EPA i DHA w wątrobie mogą przechylić równowagę w stronę lipogenezy kwasów tłuszczowych. Dlatego stosunek tłuszczów omega 3 do 6 odgrywa ważną rolę we wzroście rozpowszechnienia przewlekłych chorób metabolicznych.
Kilka badań klinicznych dotyczyło potencjalnych korzyści omega-3 w przypadku NAFLD/NASH. Przegląd systematyczny i metaanaliza kontrolowanych badań interwencyjnych dotyczących wpływu omega 3 na pacjentów z NAFLD wskazuje, że suplementacja zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie i stopień stłuszczenia. Jednak wpływ suplementacji omega 3 na poprawę wskaźników ciężkiego uszkodzenia wątroby, takich jak zapalenie i zwłóknienie, nie jest dobrze poznany. Należy wziąć pod uwagę, że kontrowersyjne wyniki dotyczące omega 3 mogą wynikać z różnic w metodologii, czasie trwania interwencji żywieniowej, poziomach spożycia i ich źródłach.
Rola węglowodanów
W ciągu ostatnich dwudziestu lat pojawiły się istotne dowody potwierdzające niekorzystne skutki metaboliczne nadmiernego spożycia węglowodanów prostych. Jednak badania poddają w wątpliwość rzeczywistą rolę monosacharydów i disacharydów, gdy są one naturalnie zawarte w żywności. Liczne badania epidemiologiczne dostarczyły przekonujących dowodów na istnienie związku między dodanymi cukrami (sacharozą, fruktozą i syropem kukurydzianym o wysokiej zawartości fruktozy) a NAFLD.
Liczne badania wykazały pozytywny związek między ryzykiem NAFLD a produktami o wysokiej zawartości fruktozy (ciasta, napoje bezalkoholowe i słodkie przekąski). Wątroba jest głównym miejscem metabolizmu fruktozy. Ponadto metabolizm fruktozy w wątrobie jest znacznie wyższy niż metabolizm glukozy. Wątrobowy metabolizm fruktozy stymuluje lipogenezę de novo w wątrobie, zwiększając w niej ilość tłuszczu. W najnowszej metaanalizie kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że izokaloryczna zamiana węglowodanów na glukozę nie indukuje NAFLD. Jednakże, gdy źródłem hiperkalorycznej diety jest fruktoza, pacjenci z NAFLD mają zwiększoną ilość tłuszczu w wątrobie i aminotransferaz alaninowych w osoczu. Wykazano, że u dorosłych pacjentów z NAFLD zwiększenie spożycia fruktozy zwiększało zwłóknienie i obrzęki.
Uważa się, że równioeż spadek spożycia błonnika jest związany z NAFLD. Proponowanym uzasadnieniem jest to, że niskie spożycie błonnika, wraz z innymi wzorami żywieniowymi, wywołuje dysbiozę, która modyfikuje mikroflorę wywołując endotoksemię, zapalenie ogólnoustrojowe, insulinooporność oraz zapalenie i uszkodzenie wątroby. U pacjentów z NAFLD obserwowano zmianę mikroflory jelitowej.
NAC od AH – pomoc w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby – KUP TUTAJ
Witamina E w NAFLD
Suplementacja witaminy E jest powszechną praktyką u pacjentów z NAFLD. Witamina E ma działanie przeciwutleniające, a pacjenci z NAFLD mają zwiększony stres oksydacyjny. Suplementacja witaminy E może jednak wiązać się z różnymi skutkami ubocznymi, w tym zwiększać ryzyko niektórych typów nowotworów czy udaru krwotocznego, które są kluczowymi czynnikami ograniczającymi jej stosowanie w praktyce klinicznej.
Oprócz swoich właściwości przeciwutleniających, witamina E ma inne działanie terapeutyczne, które może opóźniać zwłóknienie wątroby i może zapobiegać marskości poprzez modulowanie odpowiedzi zapalnej, uszkodzenia komórek, sygnalizacji komórkowej i proliferacji komórkowej. Badania powiązały suplementację witaminy E ze zwiększonym poziomem mRNA i białka adiponektyny. Adiponektyna jest ważną cząsteczką i działa poprzez hamowanie syntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie i zmniejszanie stanu zapalnego u pacjentów z NASH.
Co najmniej siedem badań oceniających poziomy aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy w celu oceny czynności wątroby wykazało znaczną poprawę po leczeniu witaminą E u pacjentów z NASH. Odnotowali obniżenie poziomu ALT w odpowiedzi na leczenie witaminą E w dawce 300 mg dziennie doustnie u wszystkich (n = 10) pacjentów z NASH, u których wcześniej nie powiodły się modyfikacje diety. Metaanaliza badań, w których mierzono zmiany poziomów AST i ALT podczas leczenia witaminą E w przypadku NAFLD, NASH i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, wykazała poprawę we wszystkich trzech stanach, z największą średnią poprawą w grupie NASH.
400 IU witaminy E naturalnego pochodzenia w kapsułce – KUP TERAZ
Inne mikroelementy
Mikroelementy są ważne dla ograniczenia rozwoju NAFLD. Do chwili obecnej mikroelementami związanymi z NAFLD są cynk, miedź, żelazo, selen, magnez, witaminy A, C, D i E oraz karotenoidy. Proponowane mechanizmy działania to ich działanie przeciwutleniające, przeciwzwłóknieniowe, immunomodulujące i lipoprotekcyjne. Wykazano, że pacjenci z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby mają obniżony poziom cynku, miedzi, witamin A, C, D, E i karotenoidów w surowicy. Ponadto stwierdzono, że nadmiar żelaza i selenu odgrywa rolę w ciężkości NAFLD.
Mimo iż można zaproponować mieszankę mikroskładników odżywczych, aby pomóc w leczeniu NAFLD to należy jednak wziąć pod uwagę interakcje między różnymi witaminami. Ponadto określenie udziału poszczególnych mikroskładników odżywczych jest trudne, ponieważ diety ludzi są złożone i zróżnicowane i mogą nie odpowiadać eksperymentalnym modelom żywieniowym. Trudno zatem zalecić diety z określonymi mikroelementami.
Kawa i zielona herbata w niealkoholowym stłuszczeniu wątroby
Spożywana codziennie przez wiele osób kawa ma odwrotny związek z postępem choroby NAFLD w wielu badaniach. Przeanalizowano nawyki związane z piciem kawy u 782 pacjentów w sieci badań klinicznych NASH i skorelowali spożycie kawy ze zmniejszonym prawdopodobieństwem zaawansowanego zwłóknienia u pacjentów z insulinoopornością. Co więcej, zwiększone spożycie kawy było odwrotnie proporcjonalne do klinicznie istotnego zwłóknienia wątroby. Porównując pacjentów z NAFLD do osób zdrowych, Gutierrez-Grobe i in. zauważyli, że spożycie kawy było istotnie wyższe u zdrowych pacjentów w porównaniu z chorymi na NAFLD. Kawa zawiera polifenole o strukturze zbliżonej do sylimaryny, które mogą również zwiększać produkcję białek antyoksydacyjnych co może być jedną z przyczyn jej korzystnego działania w NAFLD.
Zielona herbata, wytwarzana, podobnie jak kawa, jest powszechnie spożywana i dobrze udokumentowano jej korzystny wpływ na NAFLD. Głównym środkiem terapeutycznym NAFLD w zielonej herbacie jest galusan epigallokatechiny (EGCG). EGCG zmniejsza zapalenie wątroby poprzez redukcję wątrobowej cyklooksygenazy-2 (COX2), prostaglandyny E2 oraz NF-κB. EGCG reguluje również homeostazę lipidów w wątrobie poprzez modulację mitochondrialnych złożonych białek łańcuchowych. Ponadto polifenole i EGCG w zielonej herbacie posiadają charakter antyoksydacyjny. W badaniach zanorowano poprawę w AST i ALT u pacjentów suplementowanych 500 mg ekstraktu z zielonej herbaty dziennie w porównaniu z placebo. W innej pracy z 80 pacjentami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej codziennie 500 mg ekstraktu z zielonej herbaty lub placebo odnotowano poprawę wszystkich parametrów NAFLD w grupie suplementacyjnej. Grupa zielonej herbaty zaobserwowała poprawę markerów stanu zapalnego, aminotransferaz, insulinooporności, adiponektyny i regresję stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym.
Aż 50% ekstrakt EGCG – KUP TUTAJ
Sylimaryna
Sylimaryna to wyciąg z ostropestu plamistego, który pojawia się w badaniach nad NAFLD. Sylimaryna była stosowana od wieków jako naturalny środek na choroby wątroby. Jest silnym przeciwutleniaczem w komórce, który może zwiększać poziom katalazy i glutationu, a także usuwać wolne lipidowe rodniki peroksylowe w hepatocytach. Wyciąg z ostropestu plamistego może również zmniejszać wątrobową lipogenezę de novo.
Ze względu na obszerne dane wspierające ostropest plamisty jako opcję terapeutyczną z eksperymentalnych badań na myszach, istnieje wiele badań klinicznych testujących jego działanie. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu Wah Kheong i współpracownicy badali wpływ suplementacji sylimaryny na dorosłych pacjentów z NASH potwierdzonym biopsją. 99 pacjentów podzielono na grupę leczoną, która otrzymywała 700 mg trzy razy dziennie i grupę placebo przez 48 tygodni. Grupa leczona wykazywała obniżoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej ze zmniejszonym zwłóknieniem i sztywnością wątroby bez jakichkolwiek problemów w tolerancji. W innym badaniu z 210mg sylimaryny zauważono podobne zmiany w próbach wątrobowych. W oparciu o metaanalizę ośmiu randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) badających NAFLD zauważono, że sylimaryna ma statystycznie istotny wpływ na obniżenie poziomów AST i ALT.
BIBLIOGRAFIA:
Loomba, R., and Adams, L.A. (2019). The 20% Rule of NASH Progression: The Natural History of Advanced Fibrosis and Cirrhosis due to NASH. Hepatology 70, 1885–1888.
Loomba, R., and Sanyal, A.J. (2013). The global NAFLD epidemic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 10, 686–690.
Loomba, R., Quehenberger, O., Armando, A., and Dennis, E.A. (2015a). Poly- unsaturated fatty acid metabolites as novel lipidomic biomarkers for noninva- sive diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis. J. Lipid Res. 56, 185–192.
Loomba, R., Schork, N., Chen, C.H., Bettencourt, R., Bhatt, A., Ang, B., Nguyen, P., Hernandez, C., Richards, L., Salotti, J., et al.; Genetics of NAFLD in Twins Consortium (2015b). Heritability of Hepatic Fibrosis and Steatosis Based on a Prospective Twin Study. Gastroenterology 149, 1784–1793.
Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J.E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., Harrison, S.A., Brunt, E.M., and Sanyal, A.J. (2018). The diagnosis and man- agement of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the Amer- ican Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 67, 328–357.
Debbabi, M.; Nury, T.; Zarrouk, A.; Mekahli, N.; Bezine, M.; Sghaier, R.; Gregoire, S.; Martine, L.; Durand, P.; Camus, E.; et al. Protective effects of alpha-tocopherol, gamma-tocopherol and oleic acid, three compounds of olive oils, and no effect of trolox, on 7-ketocholesterol-induced mitochondrial and peroxisomal dysfunction in microglial bv-2 cells. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1973. [CrossRef] [PubMed]
Jiang, Q. Natural forms of vitamin e: Metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy. Free Radic. Biol. Med. 2014, 72, 76–90. [CrossRef] [PubMed]
Rimbach, G.; Moehring, J.; Huebbe, P.; Lodge, J.K. Gene-regulatory activity of alpha-tocopherol. Molecules 2010, 15, 1746–1761. [CrossRef] [PubMed] 9
Niki, E. Role of vitamin e as a lipid-soluble peroxyl radical scavenger: In vitro and in vivo evidence. Free Radic. Biol. Med. 2014, 66, 3–12. [CrossRef] [PubMed]
Singh, N.; Chander Narula, S.; Kumar Sharma, R.; Tewari, S.; Kumar Sehgal, P. Vitamin e supplementation, superoxide dismutase status, and outcome of scaling and root planing in patients with chronic periodontitis: A randomized clinical trial. J. Periodontol. 2014, 85, 242–249. [CrossRef] [PubMed]
Tabei, S.M.; Fakher, S.; Djalali, M.; Javanbakht, M.H.; Zarei, M.; Derakhshanian, H.; Sadeghi, M.R.; Mostafavi, E.; Kargar, F. Effect of vitamins a, e, c and omega-3 fatty acids supplementation on the level of catalase and superoxide dismutase activities in streptozotocin-induced diabetic rats. Bratisl. Med. J. 2015, 116, 115–118.
Lavine, J.E. Vitamin e treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: A pilot study. J. Pediatr. 2000, 136, 734–738. [CrossRef]
Kawanaka, M.; Mahmood, S.; Niiyama, G.; Izumi, A.; Kamei, A.; Ikeda, H.; Suehiro, M.; Togawa, K.; Sasagawa, T.; Okita, M.; et al. Control of oxidative stress and reduction in biochemical markers by vitamin e treatment in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A pilot study. Hepatol. Res. 2004, 29, 39–41. [CrossRef] [PubMed]
Vajro, P.; Mandato, C.; Franzese, A.; Ciccimarra, E.; Lucariello, S.; Savoia, M.; Capuano, G.; Migliaro, F. Vitamin e treatment in pediatric obesity-related liver disease: A randomized study. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 38, 48–55. [CrossRef] [PubMed]
Ersoz, G.; Gunsar, F.; Karasu, Z.; Akay, S.; Batur, Y.; Akarca, U.S. Management of fatty liver disease with vitamin e and c compared to ursodeoxycholic acid treatment. Turk. J. Gastroenterol. 2005, 16, 124–128. [PubMed]
Nobili, V.; Manco, M.; Devito, R.; Ciampalini, P.; Piemonte, F.; Marcellini, M. Effect of vitamin e on aminotransferase levels and insulin resistance in children with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006, 24, 1553–1561. [CrossRef] [PubMed]
Wang, C.L.; Liang, L.; Fu, J.F.; Zou, C.C.; Hong, F.; Xue, J.Z.; Lu, J.R.; Wu, X.M. Effect of lifestyle intervention on non-alcoholic fatty liver disease in chinese obese children. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 1598–1602. [CrossRef] [PubMed]
Ji, H.F.; Sun, Y.; Shen, L. Effect of vitamin e supplementation on aminotransferase levels in patients with nafld, nash, and chc: Results from a meta-analysis. Nutrition 2014, 30, 986–991. [CrossRef] [PubMed]
Zohrer, E.; Alisi, A.; Jahnel, J.; Mosca, A.; Della Corte, C.; Crudele, A.; Fauler, G.; Nobili, V. Efficacy of docosahexaenoic acid-choline-vitamin e in paediatric nash: A randomized controlled clinical trial. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2017, 42, 948–954.
Piccinin, E., Villani, G., and Moschetta, A. (2019). Metabolic aspects in NAFLD, NASH and hepatocellular carcinoma: the role of PGC1 coactivators. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 160–174.
Mirea, A.M., Tack, C.J., Chavakis, T., Joosten, L.A.B., and Toonen, E.J.M. (2018). IL-1 Family Cytokine Pathways Underlying NAFLD: Towards New Treatment Strategies. Trends Mol. Med. 24, 458–471.
Palmer, N.D., Musani, S.K., Yerges-Armstrong, L.M., Feitosa, M.F., Bielak, L.F., Hernaez, R., Kahali, B., Carr, J.J., Harris, T.B., Jhun, M.A., et al. (2013). Characterization of European ancestry nonalcoholic fatty liver disease-associ- ated variants in individuals of African and Hispanic descent. Hepatology 58, 966–975.
Paradis, V., Perlemuter, G., Bonvoust, F., Dargere, D., Parfait, B., Vidaud, M., Conti, M., Huet, S., Ba, N., Buffet, C., and Bedossa, P. (2001). High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic stea- tohepatitis. Hepatology 34, 738–744. Paradis,
Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease – a global public health perspective. J Hepatol. 2019;70:531–544.
Perdomo CM, Frühbeck G, Escalada J. Impact of nutritional changes on nonalcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2019;11:677.
Musso G, Gambino R, de Michieli F, et al. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postpandrial lipemia in nonalco- holic steatohepatitis. Hepatology. 2003;37:909–916.
Rosqvist F, Kullberg J, Ståhlman M, et al. Overeating saturated fat promotes fatty liver and ceramides compared to polyunsaturated fat: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6207–6219.
Franco A, Merkel D, Kovarova M, et al. Dissociation of fatty liver and insulin resistance in I148M PNPLA3 carriers: differences in di- acylglycerol (DAG) FA18:1 lipid species as a possible explanation. Nutrient. 2018;10(9):1314.
Bozzeto L, Prinster A, Annuzzi G, et al. Liver fat is reduced by an isoenergetic MUFA diet in a controlled randomized study in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2012;35:1429–1435.
Rezaei S, Akhlaghi M, Sasani MR, Barati Boldaji R. Olive oil lessened fatty liver severity independent of cardiometabolic corrections in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized clinical trial. Nutrition. 2019;57:154–161.
De Castro GS, Calder PC. Non-alcoholic fatty liver disease and its treat- ment with n-3 polyunsaturated fatty acids. Clin Nutr. 2018;37:37–55.
Musa-Veloso K, Venditti C, Lee HY, et al. Systematic review and me- ta-analysis of controlled intervention studies on the effectiveness of long-chain omega-3 fatty acids in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Rev. 2018;76:581–602.
Yang J, Fernández-Galilea M, Martínez-Fernández L, et al. oxida- tive stress and non-alcoholic fatty liver disease: effects of omega-3 fatty acid supplementation. Nutrients. 2019;11(4):872.
Howard BV, Wylie-Rosett J. Sugar and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the committee on nu- trition of the council on nutrition, physical activity, and metabolism of the American heart association. Circulation. 2002;106:523–527.
Chiu S, Mulligan K, Schwarz JM. Dietary carbohydrates and fatty liver disease: de novo lipogenesis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21:277–282.
Chiu S, Sievenpiper JL, de Souza JR, et al. Effects of fructose on markers of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Eur J Clin Nutr. 2014;68:416–423.
Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, et al. Nonalcoholic steatohepa- titis clinical research network. increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51:1961–1971.
Safari Z, Gerard P. The links beween the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Cell Mol Life Sci. 2019;76:1541–1558.
Pickett-Blakely O, Young K, Carr RM. Micronutrients in nonalco- holic fatty liver disease pathogenesis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018;6:451–462.
Mirmiran P, Amirhamidi Z, Ejtahed HS, Badahoran Z, Azizi F. Relationship between diet and non-alcoholic fatty liver disease: a review article. Iran J Public Health. 2017;46:1007–1017.
Zelber-Sagi S, Ivancovsky-Wajcman D, Fliss Isakov N, et al. High red and processed meat consumption is associated with non-al- coholic fatty liver disease and insulin resistance. J. Hepatol. 2018;68:1239–1246
Abenavoli L, Boccuto L, Federico A, et al. Diet and non-alcoholic fatty liver disease: the mediterranean way. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3011.
Razavi ZM, Telkabadi MH, Bahmani F, Salehi B, Farshbaf S, Azemi Z. The effects of DASH diet on weight loss and metabolic status in adults with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized clinical trial. Liver int. 2016;36:563–571.
Cotter TG, Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology. 2020 May;158(7):1851-1864. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.052. Epub 2020 Feb 13. PMID: 32061595.
Xiao, J.; Fai So, K.; Liong, E.C.; Tipoe, G.L. Recent advances in the herbal treatment of non-alcoholic fatty liver disease. J. Tradit. Complement. Med. 2013, 3, 88–94. [CrossRef] [PubMed]
Hajiaghamohammadi, A.A.; Ziaee, A.; Oveisi, S.; Masroor, H. Effects of metformin, pioglitazone, and silymarin treatment on non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled pilot study. Hepat. Mon. 2012, 12, e6099. [CrossRef] [PubMed]
Kim, M.; Yang, S.G.; Kim, J.M.; Lee, J.W.; Kim, Y.S.; Lee, J.I. Silymarin suppresses hepatic stellate cell activation in a dietary rat model of non-alcoholic steatohepatitis: Analysis of isolated hepatic stellate cells. Int. J. Mol. Med. 2012, 30, 473–479. [CrossRef] [PubMed]
Loguercio, C.; Andreone, P.; Brisc, C.; Brisc, M.C.; Bugianesi, E.; Chiaramonte, M.; Cursaro, C.; Danila, M.; de Sio, I.; Floreani, A.; et al. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin e in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Free. Radic. Biol. Med. 2012, 52, 1658–1665. [CrossRef] [PubMed]
Aller, R.; Izaola, O.; Gomez, S.; Tafur, C.; Gonzalez, G.; Berroa, E.; Mora, N.; Gonzalez, J.M.; de Luis, D.A. Effect of silymarin plus vitamin e in patients with non-alcoholic fatty liver disease. A randomized clinical pilot study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 3118–3124
Catalano, D.; Martines, G.F.; Tonzuso, A.; Pirri, C.; Trovato, F.M.; Trovato, G.M. Protective role of coffee in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Dig. Dis. Sci. 2010, 55, 3200–3206. [CrossRef] [PubMed]
Bambha, K.; Wilson, L.A.; Unalp, A.; Loomba, R.; Neuschwander-Tetri, B.A.; Brunt, E.M.; Bass, N.M.; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN). Coffee consumption in NAFLD patients with lower insulin resistance is associated with lower risk of severe fibrosis. Liver Int. 2014, 34, 1250–1258. [CrossRef] [PubMed]
Salomone, F.; Li Volti, G.; Vitaglione, P.; Morisco, F.; Fogliano, V.; Zappala, A.; Palmigiano, A.; Garozzo, D.; Caporaso, N.; D’Argenio, G.; et al. Coffee enhances the expression of chaperones and antioxidant proteins in rats with nonalcoholic fatty liver disease. Transl. Res. 2014, 163, 593–602
Graeter, T.; Niedermayer, P.C.; Mason, R.A.; Oeztuerk, S.; Haenle, M.M.; Koenig, W.; Boehm, B.O.; Kratzer, W.; EMIL-Study Group. Coffee consumption and NAFLD: A community based study on 1223 subjects. BMC Res. Notes 2015, 8, 640.
Santamarina, A.B.; Carvalho-Silva, M.; Gomes, L.M.; Okuda, M.H.; Santana, A.A.; Streck, E.L.; Seelaender, M.; do Nascimento, C.M.; Ribeiro, E.B.; Lira, F.S.; et al. Decaffeinated green tea extract rich in epigallocatechin-3-gallate prevents fatty liver disease by increased activities of mitochondrial respiratory chain complexes in diet-induced obesity mice. J. Nutr. Biochem. 2015, 26, 1348–1356. [CrossRef] [PubMed]
Santamarina, A.B.; Oliveira, J.L.; Silva, F.P.; Carnier, J.; Mennitti, L.V.; Santana, A.A.; de Souza, G.H.; Ribeiro, E.B.; Oller do Nascimento, C.M.; Lira, F.S.; et al. Green tea extract rich in epigallocatechin-3-gallate prevents fatty liver by ampk activation via lkb1 in mice fed a high-fat diet. PLoS ONE 2015, 10, e0141227. [CrossRef] [PubMed]
Li, J.; Sapper, T.N.; Mah, E.; Rudraiah, S.; Schill, K.E.; Chitchumroonchokchai, C.; Moller, M.V.; McDonald, J.D.; Rohrer, P.R.; Manautou, J.E.; et al. Green tea extract provides extensive Nrf2-independent protection against lipid accumulation and NF-κB pro- inflammatory responses during nonalcoholic steatohepatitis in mice fed a high-fat diet. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 858–870. [CrossRef] [PubMed]
Pezeshki, A.; Safi, S.; Feizi, A.; Askari, G.; Karami, F. The effect of green tea extract supplementation on liver enzymes in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Int. J. Prev. Med. 2016, 7, 28. [CrossRef] [PubMed]
Hussain, M.; Habib Ur, R.; Akhtar, L. Therapeutic benefits of green tea extract on various parameters in non-alcoholic fatty liver disease patients. Pak. J. Med. Sci. 2017, 33, 931–936. [CrossRef] [PubMed]
Li, J.; Sapper, T.N.; Mah, E.; Moller, M.V.; Kim, J.B.; Chitchumroonchokchai, C.; McDonald, J.D.; Bruno, R.S. Green tea extract treatment reduces NF-κB activation in mice with diet-induced nonalcoholic steatohepatitis by lowering tnfr1 and tlr4 expression and ligand availability. J. Nutr. Biochem. 2017, 41, 34–41.
