Zdjęcie: unsplash.com/@averey
Częstość występowania otyłości wzrosła w ciągu ostatnich trzech dekad, przy czym na całym świecie wzrosła ona o 27,5% u dorosłych i o 47,1% u dzieci. Osoby otyłe są bardziej narażone na cukrzycę typu 2, choroby sercowo-naczyniowe (CVD), niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD), choroby neurodegeneracyjne i wiele nowotworów. Problemy zdrowotne związane z otyłością są poważne i prowadzą do wzrostu kosztów opieki zdrowotnej. Rzeczywiście, roczne koszty opieki zdrowotnej wzrosły o 36%, przy 77% wzroście kosztów leków u osób z otyłością w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała.
Badania wykazały, że utrata masy ciała >5% może prowadzić do korzystnego wpływu na powikłania metaboliczne i sercowo-naczyniowe. Chociaż niektóre niedawno dostępne środki farmakologiczne mogą prowadzić do skutecznej i trwałej utraty wagi w połączeniu ze stylem życia i leczeniem behawioralnym, ich stosowanie może być ograniczone ich dostępnością, tolerancją, przeciwwskazaniami i kosztami. Dlatego też zrozumienie szlaków genetycznych, nerwowych i hormonalnych regulujących wagę i apetyt ma kluczowe znaczenie dla znalezienia celów terapeutycznych w zapobieganiu i leczeniu otyłości.
Czynniki genetyczne otyłości
Na rozwój otyłości duży wpływ mają czynniki społeczne i środowiskowe, które wpływają na równowagę między poborem a wydatkami energetycznymi, a ponadto są modulowane przez czynniki genetyczne. Badania wykazują, że bliźnięta jednojajowe mają wyjątkowo wysoką zgodność masy ciała i rozkładu masy tkanki tłuszczowej w porównaniu z bliźniakami nieidentycznymi, nawet jeśli zostały rozdzielone po urodzeniu, co wskazuje na silny wpływ czynników genetycznych w odniesieniu do otyłości.
Chociaż istnieją rzadkie monogenowe przyczyny otyłości, które dostarczają wglądu w kluczowe homeostatyczne szlaki apetytu (takie jak szlak leptyna-melanokortyna), istnieje również wiele powszechnych wariantów genetycznych, które przyczyniają się do otyłości w ogólnej populacji. Stwierdzono przykładowo, że osoby z wysokim wskaźnikiem ryzyka poligenicznego pochodzące z ponad 2 milionów pospolitych i rzadkich wariantów były średnio o 12 kg cięższe niż osoby z wynikiem niskiego ryzyka w wieku 18 lat. Badania rzuciły również światło na genetykę szczupłości, a ostatnia praca z STILTS (Study into Lean and Thin Subjects) wykazała geny, które mogą chronić przed przyrostem masy ciała i zapewnić nowe cele dla leków do zapobiegania otyłości.
Wyniki badań genetycznych mogą pomóc w zrozumieniu szlaków fizjologicznych i behawioralnych zaangażowanych w rozwój otyłości, co jest niezbędne do opracowania skutecznych interwencji profilaktycznych i terapeutycznych.
Tart Cherry od Apollo’s Hegemony – suplement o potencjale przeciwstarzeniowym – KUP TUTAJ
Neurobiologia łaknienia
Neurobiologia przyjmowania pokarmu i apetytu jest złożona. Co najważniejsze, szlaki te ewoluowały i dostosowywały się, aby zapewnić przetrwanie w czasach niedoboru żywności. W ramach tego systemu hormony obwodowe i sygnały nerwowe działają centralnie, wpływając na apetyt i przyjmowanie pokarmu. Te hormony i impulsy nerwowe powodują bezpośrednią i pośrednią aktywację kluczowych systemów w całym mózgu – szlaków homeostatycznych, hedonicznych (opartych na nagrodzie) i poznawczych – które są zaangażowane w homeostazę energii, przetwarzanie nagrody i kognitywną kontrolę zachowań związanych z odczuwaniem apetytu.
Szlak melanokortyny jest kluczowym regulatorem w homeostatycznej regulacji apetytu, ale wpływa również na układ nagrody. Leptyna jest adipokiną, która jest uwalniana proporcjonalnie do ilości tkanki tłuszczowej. Po posiłku leptyna wiąże się z receptorami leptyny na powierzchni neuronów proopiomelanokortyny (POMC), co powoduje uwolnienie hormonu stymulującego melanocyty α (α-MSH), który wiąże się z receptorami melanokortyny-4 (MC4R) w jądrze przykomorowym i prowadzi do zmniejszenia przyjmowania pokarmu. Leptyna reguluje również przyjmowanie pokarmu poprzez modulację neuronalnej aktywacji układu nagrody w prążkowiu. Niedobór leptyny lub defekty w jej sygnalizacji skutkują hiperfagią i ciężką otyłością zarówno u ludzi, jak i u gryzoni. Wynikająca z tego otyłość spowodowana niedoborem leptyny jest odwracana za pomocą rekombinowanej terapii leptyną, dodatkowo podkreślając krytyczną rolę tego hormonu w homeostazie masy ciała. W nagłym ograniczeniu kalorycznym poziom leptyny zmniejsza się w celu obrony stymulacji głodu i podobnie zmniejsza się w stanie przewlekłej redukcji masy ciała. Zatem leptyna jest kluczową adipokiną zaangażowaną w regulację apetytu poprzez regulację homeostatyczną i hedoniczną. W przeciwieństwie do tego grelina jest peptydem jelitowym, uwalnianym w stanie głodu, aby promować przyjmowanie pokarmu. Grelina moduluje również aktywność dopaminergiczną w tym obszarze, regulując w ten sposób apetyt hedoniczny.
Żywność jako nagroda
We współczesnym świecie przesyconym żywnością sygnalizacja nagrody w szlakach apetytu może zastąpić regulację homeostatyczną, a wiedza na temat jej regulacji ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu i leczeniu otyłości. Funkcjonalne badania MRI pokazują, że w odpowiedzi na sygnały pokarmowe osoby otyłe mają większą aktywację obszarów mózgu, które regulują procesy nagrody i motywacji, w tym prążkowie, kompleks przedczołowy i ciało migdałowate, w porównaniu z osobami szczupłymi. Wielkość tych odpowiedzi na sygnały pokarmowe przewiduje przyszły przyrost masy ciała i słabe wyniki odchudzania po interwencjach odchudzających. Zatem badania na ludziach sugerują, że funkcja obwodów nagrody, które wpływają na pragnienie jedzenia i zachowania związane z poszukiwaniem jedzenia, jest wzmocniona u osób podatnych na przyrost masy ciała.
Ponadto szczury podatne na otyłość wykazują silniejsze poszukiwanie pożywienia w porównaniu ze szczurami opornymi na otyłość. Ponadto spożywanie słodkiej, tłustej diety „śmieciowego jedzenia” zwiększa transmisję pobudzającą w prążkowiu szczurów podatnych na otyłość, ale nie u tych opornych.
Dane te dostarczają dowodów na to, że istnieją nieodłączne intensyfikacje motywacyjnych odpowiedzi na sygnały pokarmowe w populacjach gryzoni podatnych na otyłość oraz że spożywanie słodkich i tłustych pokarmów wzmacnia funkcję prążkowia w celu promowania poszukiwania pożywienia.
Kompleksowy preparat wspierający odprężenie, jakość oraz długość snu – KUP TUTAJ
Kompulsywne objadanie się
Kompulsywne jedzenie jest niekontrolowanym pragnieniem jedzenia nawet przy braku głodu i jest jednym z fenotypów apetytu, które są związane z otyłością. Badacze od kilku lat interesują się mechanizmami kompulsywnego jedzenia. Gdy dozwolony jest nieograniczony codzienny dostęp do diety w stylu stołówki, szczury szybko przybierają na wadze i rozwijają otyłość w ciągu kilku tygodni w porównaniu ze zwierzętami, które mają ograniczony (1 godzina) dostęp do pożywienia lub nie mają go wcale. Spożywanie pokarmu u szczurów z otyłością jest odporne na awersyjne bodźce warunkowe, co sugeruje wzorzec kompulsywnego zachowania żywieniowego.
Prążkowiowe receptory dopaminy D2 są obniżone u szczurów z otyłością, podobnie jak to jest obserwowane u ludzi z problemami z uzależnieniem. nadmierna konsumpcja smacznego jedzenia wyzwala nieprzystosowawcze reakcje neurologiczne w mózgowych obwodach nagrody, prowadząc do kompulsywnego jedzenia. Aby dokładniej ocenić te szlaki, w niedawnym badaniu wykorzystano technologię obrazowania całego mózgu do określenia połączeń neuronów glutaminergicznych LH z obszarami mózgu, które przetwarzają istotne dla żywności informacje sensoryczne, apetyczne i motywacyjne. Rozwój otyłości modyfikuje łączność neuronów glutaminergicznych LH z obszarami mózgu, które regulują stany awersji. Kolejne eksperymenty pokazały, że aktywność glutaminergiczna pochodząca z LH reguluje kompulsywne jedzenie, jak również inne nieprawidłowości związane z otyłością.
Czynniki wpływające na zwiększoną konsumpcję pokarmu
Identyfikacja powiązań otyłości i innych cech behawioralnych, takich jak lęk, agresja, autyzm czy depresja, doprowadziła do nowych mechanistycznych spostrzeżeń dotyczących rozwoju otyłości.
Badania sugerują, że grelina ma skutki psychologiczne, takie jak radzenie sobie ze stresem psychospołecznym. Na przykład myszy z egzogennie podwyższonym poziomem greliny wykazują niższy lęk i zachowania depresyjne, których nie obserwuje się u myszy z „wyłączonym” receptorem greliny, podczas gdy przewlekły stres prowadzi do podwyższonego poziomu greliny, a następnie zwiększonego apetytu, który utrzymuje się po ustaniu działania stresora. Podobnie osoby z hiperfagicznym zaburzeniem depresyjnym (MDD) mają wyższy poziom greliny w odpowiedzi na posiłek. Dodatkowo różnego rodzaju geny zdają się modulować sygnalizację insuliny i leptyny, co jest związane z ciężką otyłością, insulinoopornością, jak również nieprawidłowościami behawioralnymi, w tym agresją i izolacją społeczną.
Stan zapalny a spożywanie pożywienia
Rozwijające się rozumienie stanu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wykazało, że komórkowe odpowiedzi zapalne angażują się w regularne utrzymywanie i przebudowę szlaków neuronalnych. Ta przebudowa pozwala ludziom uczyć się i dostosowywać w odpowiedzi na bodźce środowiskowe lub fizjologiczne. Mikroglej i astrocyty, specyficzne typy komórek glejowych, które wchodzą w interakcje z neuronami, przechodzą reakcje konformacyjne na bodźce, które indukują stan reaktywny, któremu towarzyszą zmiany w ich morfologii. Cytokiny mogą mieć pozytywny wpływ na otaczające tkanki, przejawiający się jako neuroprotekcja i przycinanie synaptyczne oraz negatywne skutki, które mogą hamować funkcję neuronów w regionach kontrolujących spożycie pokarmu. Dlatego wiadomo, że zapalenie komórkowe w OUN wpływa na funkcję neuronów i szlaków nerwowych, a badanie tych zmian w regionach OUN regulujących homeostazę energetyczną jest istotne dla zrozumienia zachowań żywieniowych.
Nadmierne odżywianie dietą wysokotłuszczową (HFD) u myszy powoduje zwiększone uwalnianie cytokin w podwzgórzu. Dane te sugerują, że zapalenie podwzgórza może być zaangażowane w patogenezę otyłości w modelach gryzoni. Mikroglej w jądrze łukowatym podwzgórza jest w stanie zapalnym już trzy dni po rozpoczęciu HFD, co poprzedza początek hiperfagii, przyrostu masy ciała i otyłości u myszy.
Badania wykazały radiologiczne dowody na stan zapalny podwzgórza zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z otyłością. Co więcej, stan zapalny podwzgórza jest dodatnio skorelowany z otyłością trzewną u dorosłych mężczyzn oraz z nietolerancją glukozy, insulinoopornością i cukrzycą u dorosłych z otyłością.
Olej rybi od Apollo’s Hegemony – wsparcie zdrowia układu nerwowego – KUP TUTAJ
Oś jelita-mózg i jego wpływ na apetyt
Oś jelito-mózg odnosi się do komunikacji między mózgiem a jelitami, w tym mikrobiomu, jelitowego układu nerwowego i hormonów wydzielania wewnętrznego. Pochodzący z proglukagonu peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) jest peptydem wydzielanym przez komórki enteroendokrynne w jelicie cienkim po spożyciu posiłku. Agoniści GLP-1 powodują rozluźnienie dna żołądka, co prowadzi do jego opóźnionego opróżniania i zmniejszonego przyjmowania pokarmu.
GLP-1 wywiera również swoje działanie ogólnoustrojowe poprzez lokalne obwody nerwowe, w których pośredniczą neurony jelitowe. W rzeczywistości GLP-1 w jelicie krętym aktywuje lokalne neurony mięśniówki jelita krętego, ostatecznie tłumiąc apetyt. Sygnały te są również przekazywane przez neurony czuciowe do podwzgórza, tworząc skomplikowaną sieć neuronową łączącą peptydy jelitowe z ośrodkami mózgowymi związanymi z odczuwaniem rozdęcia żołądka i tłumieniem apetytu.
Mikrobiota jelitowa może mieć pewne znaczenie w kontekście konsumpcji pokarmów. Manipulacja dietą dorastających myszy wpływa na skład mikrobiomu jelitowego i skutkuje zmienioną ekspresją genów związanych z zapaleniem nerwów, neurotransmisją i mielinizacją w korze przedczołowej. Ponadto wiadomo, że nerw błędny jest niezbędny do przekazywania sygnałów osi mikrobiota-jelito-mózg. Co więcej, oś mikrobiota-jelito-mózg jest również zaangażowana w regulację funkcji nagradzania mózgu i wpływa na zachowania społeczne, żywienie, seksualne i związane z uzależnieniem od narkotyków. Ciekawe mogą być badania dotyczące sposobu urodzenia myszy a zachowań żywieniowych. Cesarskie cięcie moduluje bowiem mikrobiotę jelitową zaś, myszy urodzone w ten sposób mają zwiększony przyrost masy ciała, wykazując fenotyp otyłości. Ponadto wczesna zmiana mikrobiomu jelitowego u myszy poprzez podawanie antybiotyków matkom podczas rozwoju płodu prowadzi do trwałych efektów metabolicznych ze wzrostem fenotypu otyłości.
Badania wykazały wpływ probiotyków na otyłość, zmniejszając stany zapalne i zmiany metaboliczne, zmniejszając otłuszczenie brzucha i masę ciała oraz zmniejszając apetyt poprzez zwiększenie wydzielania hormonów sytości. Wysiłki skupiły się na zidentyfikowaniu 470 probiotyków, które mogą wpływać na sygnalizację jelitowo-mózgową. Doprowadziło to do identyfikacji nowego szczepu Bifidobacterium, który wytwarza metabolity, które modulują sygnalizację greliny i mają działanie przeciw otyłości. Suplementacja tym szczepem skutkuje poprawą tolerancji glukozy, zmniejszoną produkcją kortykosteronu i zmniejszonym przyrostem masy ciała u myszy. Brakuje jednak danych na skuteczność szczepów bakterii u ludzi.
Jak różne interwencje mogą pomóc?
Analogi GLP-1
Analogi GLP-1, takie jak liraglutyd, podawany w codziennych wstrzyknięciach podskórnych, oraz semaglutyd, dłużej działający analog GLP-1 podawany raz w tygodniu, są obecnie stosowane u dorosłych i dzieci w celu kontrolowania masy ciała. Wydaje się, że analogi GLP-1 są skuteczne w osiąganiu trwałej utraty wagi w połączeniu z obecnym stylem życia i leczeniem behawioralnym. W rzeczywistości podawanie semaglutydu przez 68 tygodni dorosłym z nadwagą lub otyłością spowodowało spadek średniej masy ciała o 15,8%.
W teorii mechanizm działania semaglutydu jest więc kilkuczynnikowy, zarówno na poziomie żołądka, mózgu oraz trzustki. Będzie on zmniejszał odczucie głodu jako mechanizmu fizjologicznego oraz odczucia fizycznego za sprawą spowolnienia opróżniania żołądku. W praktyce, osoby przyjmujące semaglutyd powinny odczuwać większą satysfakcję i sytość na skutek spożytego pokarmu, mniejszy apetyt na wysoko przetworzone produkty spożywcze. Następstwem tego powinien być spadek dostarczanej energii i podświadome kreowanie deficytu kalorycznego, co przyczyni się do utraty masy ciała.
Skuteczność semaglutydu została sprawdzona w kilku badaniach klinicznych na dużej próbce badanych. W jednym z nich zaangażowano 1961 dorosłych o wskaźniku BMI minimum na poziomie 30. Następnie zastosowano semaglutyd w dawce 2.4g lub warunki placebo. Czas interwencji obejmował 68 tygodni, po czym następował okres 7 tygodni bez żadnej interwencji. Wyniki były wręcz fantastyczne. Grupa przyjmująca semglutyd uzyskała spadek masy ciała na poziomie blisko 15% podczas gdy placebo jedynie -2.4%. Co więcej, w grupie placebo o wiele większa ilość osób uzyskała spadek masy ciała co najmniej na poziomie 5%. Uczestnicy, którzy otrzymywali semaglutyd, mieli większą poprawę w odniesieniu do sercowo-naczyniowych i metabolicznych czynników ryzyka oraz większy wzrost sprawności fizycznej zgłaszanej przez uczestników od wartości wyjściowej niż ci, którzy otrzymywali placebo. Najczęstszymi efektami ubocznymi semaglutydu były nudności i biegunka, ale były one zazwyczaj przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego oraz ustępowały z czasem. Warto jednak nadmienić, że więcej uczestników w grupie semaglutydu niż w grupie placebo przerwało leczenie z powodu problemów żołądkowo-jelitowych. Niezwykle silną stroną powyższego badania była duża liczba uczestników oraz wysokie przestrzeganie założeń eksperymentu.
GLP-1 obniża poziom glukozy we krwi, stymulując wydzielanie insuliny, hamując wydzielanie glukagonu i spowalniając opróżnianie żołądka. GLP-1 może regulować rozdęcie żołądkowo-jelitowe i jego późniejsze skutki anoreksogenne poprzez aferenty nerwu błędnego. Receptory GLP-1 znajdują się na kluczowych neuronach regulujących apetyt w podwzgórzu umożliwiają GLP-1 wywieranie wpływu na przyjmowanie pokarmu. Obwodowy wlew GLP-1 u zdrowych mężczyzn o normalnej masie ciała zwiększa uczucie sytości i jednocześnie zmniejsza głód. Porównywalne wyniki obserwuje się również po podskórnych iniekcjach analogów GLP-1, które powodowały zwiększenie uczucia sytości i zmniejszenie głodu. Wykazano również, że analogi GLP-1 regulują aktywność w obszarach mózgu, takich jak ciało migdałowate i wyspa, w odpowiedzi na bodźce pokarmowe, co sugeruje dalszą modulację apetytu i przyjmowania pokarmu poprzez mechanizmy związane z nagrodą. Podczas gdy podawanie analogów GLP-1 przyniosło skuteczne rezultaty, wydaje się, że do osiągnięcia i utrzymania utraty masy ciała kluczowa jest praca nad optymalnymi nawykami żywieniowymi.
Fukoksantyna od Apollo’s Hegemony – suplement wspierający redukcję masy ciała – KUP TUTAJ
Operacja bariatryczna
Chirurgia bariatryczna, u osób z otyłością, zapewnia mechanistyczny wgląd w fizjologię apetytu. Bypass żołądka prowadzi do 30% całkowitej utraty masy ciała po 1 roku, podczas gdy rękawowa resekcja żołądka, jedna z najczęściej wykonywanych operacji bariatrycznych na świecie, prowadzi do 25% całkowitej utraty masy ciała. Chirurgia bariatryczna prowadzi również do remisji wielu chorób współistniejących związanych z otyłością, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i dyslipidemia.
Poziomy greliny, hormonu oreksygennego, gwałtownie spadają po chirurgii bariatrycznej, w przeciwieństwie do utraty wagi wywołanej dietą, która jest związana ze zwiększonym poziomem greliny. Co więcej, dane pokazują wzrost poposiłkowych poziomów GLP-1. Badania sugerują wiele mechanistycznych ścieżek, które przyczyniają się do zmian metabolicznych po operacji bariatrycznej. Operacja wpływa na wiele szlaków zaangażowanych w kontrolę apetytu w tym zmiany w mikrobiomie i kwasach żółciowych, zaś zmiany w metabolizmie w jelitach mogą również przyczynić się do korzyści metabolicznych.
Podsumowanie
Odchudzanie wydaje się niezwykle proste w teorii – jesz mniej niż wydatkujesz więc redukujesz masę ciała. Wystarczy więc zalecić jedynie deficyt kaloryczny. Problem jednak polega na tym, że dla wielu osób z otyłością, sugestia ta jest tym samym co zaproponowanie palaczowi, żeby po prostu przestał palić lub alkoholikowi, żeby skończył z piciem.
W dużym przybliżeniu i uproszczeniu możemy podzielić spożycie energii na homeostatyczne oraz hedoniczne. Homeostatyczne spożycie energii odnosi się do regulacji spożycia kalorii wynikających z fizjologicznych potrzeb zaś hedoniczne wiąże się z odczuciem przyjemności po spożyciu konkretnego posiłku, zwykle wysoko-smakowitego, a więc jego konsumpcja w większym stopniu odnosi się do reakcji afektywnej, emocjonalnej. Oczywiście jest to pewnego rodzaju uproszczenie a obie formy spożycia pokarmu są ze sobą nierozerwalne.
Bibliografia:
[1] Stunkard AJ, Harris JR, Pedersen NL, McClearn GE. The body-mass index of twins who have been reared apart. NEJM
[2] Khera A v., Chaffin M, Wade KH, Zahid S, Brancale J, Xia R, et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood. Cell. 2019 Apr 18;177(3):587-596.e9.
[3] Riveros-McKay F, Mistry V, Bounds R, Hendricks A, Keogh JM, Thomas H, et al. Genetic architecture of human thinness compared to severe obesity. PLoS Genet. 2019;15(1).
[4] Berthoud HR. Interactions between the “cognitive” and “metabolic” brain in the control of food intake. Physiol Behav. 2007;91(5):486–98.
[5] Lowell BB. New Neuroscience of Homeostasis and Drives for Food, Water, and Salt. N Engl J
[6] Andermann ML, Lowell BB. Toward a Wiring Diagram Understanding of Appetite Control. Neuron [Internet]. 2017 Aug 16 [
[7] Sadaf Farooqi I, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O’Rahilly S, Fletcher PC. Leptin regulates striatal regions and human eating behavior. Science [Internet]. 2007 Sep 7
[8] Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P. Recombinant Mouse OB Protein: Evidence for a Peripheral Signal Linking Adiposity and Central Neural Networks. Science (1979)
[9] Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, et al. Weight- Reducing Effects of the Plasma Protein Encoded by the obese Gene. Science (1979)
[10] Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, Magnano A, Weimer L, Heymsfield S, et al. Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest
[11] Baldini G, Phelan KD. The melanocortin pathway and control of appetite- progress and therapeutic implications. J Endocrinol
[12] Hosoda H, Kojima M, Kangawa K. Biological, physiological, and pharmacological aspects of ghrelin. J Pharmacol Sci
[13] Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite. J Clin Invest. 2006 Dec 1;116(12):3229–39.
[14] Yaswen L, Diehl N, Brennan MB, Hochgeschwender U. Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency responds to peripheral melanocortin. Nat Med
[15] Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Grüters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nature Genetics 1998 19:2
[16] Yeo GSH, Farooqi IS, Aminian S, Halsall DJ, Stanhope RG, O’Rahilly S. A frameshift mutation in MC4R associated with dominantly inherited human obesity. Nat Genet
[17] Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med
[18] Collet TH, Dubern B, Mokrosinski J, Connors H, Keogh JM, Mendes de Oliveira E, et al. Evaluation of a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist (Setmelanotide) in MC4R deficiency. Mol Metab
[19] Wade KH, Lam BYH, Melvin A, Pan W, Corbin LJ, Hughes DA, et al. Loss-of-function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort. Nat Med
[20] Zhang X, Zhang G, Zhang H, Karin M, Bai H, Cai D. Hypothalamic IKKbeta/NF-kappaB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity. Cell
[21] Baufeld C, Osterloh A, Prokop S, Miller KR, Heppner FL. High-fat diet-induced brain region-specific phenotypic spectrum of CNS resident microglia. Acta Neuropathol
[22] Schur EA, Melhorn SJ, Oh SK, Lacy JM, Berkseth KE, Guyenet SJ, et al. Radiologic evidence that hypothalamic gliosis is associated with obesity and insulin resistance in humans. Obesity (Silver Spring)
[23] Kreutzer C, Peters S, Schulte DM, Fangmann D, Türk K, Wolff S, et al. Hypothalamic Inflammation in Human Obesity Is Mediated by Environmental and Genetic Factors. Diabetes
[24] Sewaybricker LE, Schur EA, Melhorn SJ, Campos BM, Askren MK, Nogueira GAS, et al. Initial evidence for hypothalamic gliosis in children with obesity by quantitative T2 MRI and implications for blood oxygen-level dependent response to glucose ingestion. Pediatr Obes
[25] Thomas K, Beyer F, Lewe G, Zhang R, Schindler S, Schönknecht P, et al. Higher body mass index is linked to altered hypothalamic microstructure. Sci Rep
[26] Kullmann S, Abbas Z, Machann J, Shah NJ, Scheffler K, Birkenfeld AL, et al. Investigating obesity-associated brain inflammation using quantitative water content mapping. J Neuroendocrinol
[27] Sewaybricker LE, Huang A, Chandrasekaran S, Melhorn SJ, Schur EA. The significance of hypothalamic inflammation and gliosis for the pathogenesis of obesity in humans.
