Wewnętrzne i zewnętrzne czynniki starzenia się

Zdjęcie: Rod Long, Unsplash

 

W drugiej połowie XX wieku szybki rozwój gospodarczy i naukowy wyraźnie zmienił długość życia i umieralność na świecie. W wielu krajach oczekiwana długość życia rosła niemal liniowo dzięki lepszym warunkom środowiskowym i postępom medycyny. Dużą rolę odegrało skuteczniejsze leczenie chorób zakaźnych u dzieci, poprawa żywienia oraz kontrola czynników ryzyka chorób serca i naczyń, takich jak nadciśnienie i wysoki poziom cholesterolu. Z drugiej strony początek XXI wieku przyniósł wzrost otyłości i cukrzycy oraz siedzącego trybu życia. To z kolei zwiększyło zgony z powodu przewlekłych chorób zwyrodnieniowych.

W ostatnich latach prognozy dalszego wydłużania życia w części krajów przestały się poprawiać. Pojawiła się więc hipoteza, że korzyści z intensywnej kontroli klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego osiągnęły już swój szczyt i nie przekładają się dalej na dłuższe życie. Jednocześnie, im dłużej żyjemy, tym częściej pojawiają się choroby związane z wiekiem, takie jak pogorszenie pamięci i sprawności poznawczej, choroby stawów, nowotwory czy osłabienie kości.

Od dawna ludzie próbują wydłużyć życie, co doprowadziło do rozwoju dziedziny medycyny badającej samo starzenie. Starzenie leży u podłoża wielu chorób. Częściej powoduje ono długie lata życia z ograniczeniami i niesprawnością niż nagłe zgony. Gdy rośnie liczba osób starszych i średnia długość życia, rośnie też ryzyko chorób zależnych od wieku.

 

Starzenie i długowieczność

Starzenie to narastanie typowych zmian w wyglądzie i funkcjonowaniu organizmu, które pojawiają się wraz z upływem czasu u wszystkich żywych istot. Proces ten nie przebiega jednakowo: różni się między osobami i etapami życia, dlatego jego objawy i tempo mogą być inne u różnych ludzi. Na starzenie wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Prowadzą one do gromadzenia się uszkodzeń na poziomie komórek i cząsteczek, co z czasem wywołuje zaburzenia w komórkach i tkankach. Skutkiem mogą być różne choroby, między innymi nowotwory, choroby serca i naczyń, choroby neurodegeneracyjne, a w końcu także śmierć.

Pochodzenie i sens ewolucyjny starzenia od dawna są przedmiotem dyskusji. Istnieje kilka uzupełniających się hipotez, które próbują wyjaśnić, jak i dlaczego starzenie się rozwinęło. Najczęściej dzieli się je na dwie duże grupy: teorie „zaprogramowanego” starzenia oraz teorie oparte na uszkodzeniach i błędach.

Teorie zaprogramowanego (lub przystosowawczego) starzenia zakładają, że z wiekiem zachodzi celowe pogarszanie się sprawności organizmu, ponieważ krótsze życie może przynosić korzyści ewolucyjne całej populacji. Do tej grupy należy między innymi teoria kumulacji mutacji. Mówi ona, że w puli genów gromadzą się zmiany, które nie ujawniają się do późnego wieku; ponieważ siła doboru naturalnego słabnie wraz z wiekiem, takie późno działające niekorzystne zmiany nie są skutecznie usuwane i przyczyniają się do starzenia.

Inna koncepcja to teoria przeciwstawnej wielofunkcyjności genów. Zakłada ona, że niektóre geny, które są korzystne we wczesnym życiu (na przykład zwiększają płodność lub przeżywalność młodych), mogą mieć szkodliwe skutki w późniejszych latach. Dobór naturalny faworyzuje jednak te geny ze względu na ich wczesne korzyści, co w efekcie sprzyja starzeniu.

Później zaproponowano też odmianę zwaną teorią „zużywalnego ciała”. Głosi ona, że organizm dysponuje ograniczonymi zasobami energii i musi nimi gospodarować. Jeśli więcej energii przeznacza na rozmnażanie i wzrost, to mniej pozostaje na naprawę uszkodzeń, na przykład materiału genetycznego. Mniejsza skuteczność napraw z czasem przyspiesza starzenie.

Odkrycie genów związanych z długowiecznością doprowadziło do powstania teorii zaprogramowanej długowieczności. Zakłada ona, że w toku ewolucji rozwinął się specjalny „program życiowy”, który pozwala organizmowi przetrwać w warunkach silnego, krótkotrwałego stresu. Kiedy organizm przechodzi w tryb przetrwania, uruchamiane są mechanizmy ograniczające produkcję białek, hamujące wzrost i rozmnażanie, a jednocześnie zwiększające odporność na stres. W efekcie zasoby organizmu są lepiej wykorzystywane, co może prowadzić do wydłużenia życia dorosłego osobnika.

Do grupy teorii zaprogramowanego starzenia należy także teoria neuroendokrynna. Uważa ona, że za proces starzenia odpowiada układ hormonalny, a zwłaszcza oś podwzgórze–przysadka. Z czasem dochodzi w niej do zmian w regulacji energii, rytmu dobowego i hormonów, co prowadzi do pogorszenia funkcjonowania całego organizmu.

Z kolei teorie oparte na uszkodzeniach zakładają, że starzenie nie jest procesem zaplanowanym, lecz wynika z braku doboru naturalnego do utrzymywania mechanizmów naprawczych po zakończeniu okresu rozrodczego. Innymi słowy – gdy organizm przestaje się rozmnażać, ewolucja „przestaje się nim interesować”.

Najbardziej znaną teorią z tej grupy jest teoria wolnych rodników. Zakłada ona, że starzenie to skutek uboczny działania cząsteczek zwanych wolnymi rodnikami, które powstają w procesach metabolicznych. Wolne rodniki uszkadzają DNA, białka i tłuszcze, a z czasem ich nadmiar prowadzi do stresu oksydacyjnego, uszkodzeń tkanek oraz charakterystycznych oznak starzenia, takich jak zmiany pigmentacji skóry.

Analizując różne teorie, można uznać, że starzenie jest zjawiskiem adaptacyjnym, uwarunkowanym przede wszystkim genetycznie, ale także zależnym od relacji między komórkami, tkankami i środowiskiem, w którym żyje organizm.

Mimo że teorie starzenia różnią się między sobą, wszystkie zgadzają się co do tego, że prowadzi ono do stopniowej utraty sprawności i pogarszania funkcji wielu narządów. Choć nasze zrozumienie biologicznych podstaw starzenia jest nadal ograniczone, naukowcy zidentyfikowali wspólne cechy charakterystyczne dla tego procesu, zwane „cechami starzenia”. Dzielą się one na trzy grupy: pierwotne, przeciwstawne i integracyjne.

Pierwotne cechy starzenia to takie, które mają wyłącznie negatywny wpływ. Należy do nich niestabilność materiału genetycznego, czyli narastanie uszkodzeń DNA. U młodych komórek systemy naprawy DNA działają skutecznie, ale z wiekiem ich sprawność spada, co prowadzi do gromadzenia mutacji. Drugą ważną cechą jest skracanie się telomerów – końcowych fragmentów chromosomów, które chronią DNA przed uszkodzeniem. Telomery skracają się przy każdym podziale komórki, aż w końcu komórka traci zdolność do dalszych podziałów i starzeje się.

Kolejną cechą pierwotną są zmiany epigenetyczne, czyli takie, które wpływają na aktywność genów bez zmiany samej sekwencji DNA. Mają one duże znaczenie dla funkcjonowania komórek i tkanek w miarę starzenia. Do tej grupy zalicza się także utratę równowagi w gospodarce białkowej, czyli tzw. utratę proteostazy. W młodym organizmie istnieją mechanizmy, które dbają o prawidłowe fałdowanie białek i usuwanie uszkodzonych cząsteczek. Z wiekiem system ten działa coraz gorzej, przez co gromadzą się nieprawidłowe białka, a komórki tracą żywotność.

Przeciwstawne (antagonistyczne) cechy starzenia to takie, które w niewielkich ilościach są korzystne, ale w nadmiarze szkodliwe. Przykładem jest zaburzenie regulacji metabolizmu i czujników składników odżywczych. Gdy mechanizmy te przestają działać prawidłowo, dochodzi do problemów z utrzymaniem właściwego poziomu cukru we krwi i zaburzeń przemiany materii. Inną cechą z tej grupy jest starzenie komórek, czyli ich zatrzymanie w cyklu podziałowym i zmiana funkcji. Takie komórki zaczynają wydzielać substancje zapalne i czynniki wzrostu, które sprzyjają pogarszaniu się stanu tkanek. Do tej kategorii należy też dysfunkcja mitochondriów – struktur odpowiedzialnych za produkcję energii. Z wiekiem mitochondria tracą sprawność, co prowadzi do mniejszej produkcji energii i większej liczby wolnych rodników.

Cechy integracyjne wpływają na ogólną równowagę organizmu. Należą do nich wyczerpanie komórek macierzystych, które odpowiadają za regenerację tkanek, oraz zaburzenia komunikacji między komórkami. Z czasem komórki tracą zdolność do prawidłowej wymiany sygnałów hormonalnych i nerwowych, co prowadzi do osłabienia odporności, zwiększenia stanów zapalnych i dalszego przyspieszenia procesu starzenia.

Odkrycia dotyczące przyczyn starzenia i jego charakterystycznych cech stały się podstawą do powstania nowych koncepcji, które wciąż zmieniają nasze rozumienie tego procesu. Dobrym przykładem jest opis tzw. „typów starzenia”, czyli odmiennych wzorców, według których różni ludzie się starzeją. Zostały one po raz pierwszy zidentyfikowane w badaniu, w którym przez długi czas analizowano różne parametry biologiczne u tych samych osób.

Wyniki pokazały, że ludzie starzeją się w różnym tempie i za pomocą różnych mechanizmów komórkowych oraz molekularnych. Badacze określili cztery główne typy starzenia, związane z różnymi układami organizmu: odpornościowym, metabolicznym, nerkowym i wątrobowym. U części osób zaobserwowano szczególnie silną aktywność procesów starzeniowych w nerkach, u innych natomiast we wszystkich czterech układach jednocześnie.

Dodatkowo stwierdzono, że jednym z najbardziej związanych ze starzeniem układów może być również układ sercowo-naczyniowy. Oznacza to, że istnieje prawdopodobnie więcej szlaków biologicznych powiązanych ze starzeniem, które warto dokładniej zbadać.

Ustalono, że starzenie nie jest wynikiem działania jednego czynnika, lecz powstaje w wyniku ciągłej interakcji pomiędzy czynnikami wewnętrznymi (związanymi z genami, funkcjonowaniem komórek i układów organizmu) oraz zewnętrznymi (czyli środowiskowymi, związanymi ze stylem życia i ekspozycją na czynniki zewnętrzne). Te dwa typy czynników działają wspólnie i wzajemnie się wzmacniają, a ich wpływ u każdego człowieka jest nieco inny. Dlatego nie istnieje jeden uniwersalny model starzenia – nawet osoby żyjące w tych samych warunkach i prowadzące podobny tryb życia mogą starzeć się zupełnie inaczej. To sprawia, że próby „standaryzacji” starzenia, czyli opisania jednego jego wzorca dla wszystkich, są w zasadzie bezcelowe.

 

Niagen – Nicotinamide Riboside od Apollo’s Hegemony – działanie przeciwstarzeniowe na poziomie komórkowym – KUP TUTAJ

 

Wewnętrzne podstawy starzenia

Do najważniejszych wewnętrznych przyczyn starzenia należą czynniki genetyczne, zmienność epigenetyczna, uszkodzenia DNA, a także zmiany w działaniu mitochondriów i metabolitów komórkowych. Poniżej przedstawiono szczegółowo kluczowe procesy komórkowe i molekularne, które leżą u podstaw tego zjawiska.

Skracanie telomerów

Telomery to powtarzalne fragmenty DNA znajdujące się na końcach chromosomów. Ich zadaniem jest ochrona materiału genetycznego przed uszkodzeniem i zapobieganie łączeniu się chromosomów. Niestety, przy każdym podziale komórki telomery ulegają skróceniu, ponieważ mechanizm kopiowania DNA nie potrafi w pełni odtworzyć końcowych fragmentów nici. Oznacza to, że liczba możliwych podziałów komórki jest ograniczona, co doprowadziło do powstania koncepcji tzw. zegara mitotycznego – wewnętrznego licznika, który odmierza pozostały potencjał podziałowy komórki.

Kiedy telomery stają się zbyt krótkie, komórka przestaje się dzielić i przechodzi w stan starzenia komórkowego lub ulega apoptozie, czyli zaprogramowanej śmierci. Proces ten prowadzi do zmian metabolicznych, utraty stabilności genomu, a także do zmian w budowie i aktywności komórek.
Ostatnie badania wskazują jednak, że skracanie telomerów może być nie tylko zegarem starzenia, ale także skutkiem stresu oksydacyjnego, czyli działania reaktywnych form tlenu. Telomery zawierają wiele reszt guaniny – składnika DNA wyjątkowo podatnego na uszkodzenia oksydacyjne. Oznacza to, że wolne rodniki tlenowe mogą bezpośrednio niszczyć telomery, a ich skracanie może być raczej objawem niż przyczyną procesu starzenia.

Niestabilność genomu

Niestabilność genomu oznacza stopniowe narastanie zmian w strukturze DNA – mutacji, pęknięć nici i uszkodzeń chemicznych. Powstają one zarówno w wyniku działania czynników wewnętrznych, takich jak błędy w kopiowaniu DNA czy stres oksydacyjny, jak i zewnętrznych – np. promieniowania jonizującego czy toksyn środowiskowych. Szacuje się, że w każdej komórce człowieka każdego dnia zachodzą tysiące drobnych uszkodzeń DNA.

Komórki posiadają jednak zaawansowane systemy naprawcze, które wykrywają i usuwają większość tych defektów, utrzymując stabilność genomu. Z wiekiem mechanizmy te słabną – spada wydajność białek odpowiedzialnych za naprawę DNA, a uszkodzenia zaczynają się kumulować.
To prowadzi do niestabilności genetycznej, która zwiększa ryzyko wystąpienia mutacji, nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych i ogólnego pogorszenia funkcji komórek.
Niektóre badania sugerują, że długowieczni ludzie mają bardziej efektywne mechanizmy naprawy DNA, jednak inne prace temu zaprzeczają. Różnice te pokazują, jak duży wpływ na te procesy mają czynniki środowiskowe i indywidualne – dieta, styl życia, poziom stresu, ekspozycja na promieniowanie czy zanieczyszczenia.

Geny i szlaki sygnalizacyjne związane z długowiecznością

Jednym z najlepiej poznanych mechanizmów wpływających na długość życia są szlaki sygnalizacji insuliny i czynnika wzrostu IGF-1. Są one zachowane u wielu gatunków – od owadów po ssaki – i regulują metabolizm, wzrost, reprodukcję oraz reakcję na stres. Badania wykazały, że osłabienie aktywności tego szlaku może prowadzić do wydłużenia życia, jednak jego całkowite wyłączenie jest śmiertelne.

Eksperymenty na myszach pokazały, że częściowe ograniczenie działania receptora IGF-1 może wydłużyć życie, zwłaszcza u samic. Z kolei całkowity brak tego receptora jest niezgodny z życiem – młode zwierzęta umierają tuż po urodzeniu. W badaniach populacji ludzkich wykazano, że niektóre warianty genów IGF-1 i FOXO3 występują częściej u osób bardzo długowiecznych.
Gen FOXO3 koduje białko, które pełni rolę czynnika transkrypcyjnego, czyli elementu regulującego aktywność wielu innych genów. Odpowiada on m.in. za kontrolę metabolizmu energetycznego, cyklu komórkowego, reakcji na stres i procesów naprawczych. Jego obecność w różnych formach genetycznych wiąże się z dłuższym życiem zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.

Ciekawym aspektem jest różnica między płciami: u ludzi warianty genu FOXO3 częściej wiążą się z długowiecznością u mężczyzn, natomiast u zwierząt – u samic. Wskazuje to na złożoną zależność między genami, hormonami płciowymi i procesem starzenia, która wymaga dalszych badań.

Kolejnym ważnym genem jest APOE, odgrywający kluczową rolę w transporcie lipidów w mózgu i regeneracji neuronów. Występuje on w trzech głównych odmianach: APOE2, APOE3 i APOE4.
Wariant APOE4 zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera i innych zaburzeń naczyniowych mózgu, podczas gdy APOE2 ma działanie ochronne – wiąże się z dłuższym życiem i lepszym zachowaniem funkcji poznawczych. U zwierząt pozbawionych choroby Alzheimera APOE2 poprawia aktywność ruchową i zachowania eksploracyjne, które zwykle pogarszają się z wiekiem.

 

Kwercetyna od Apollo’s Hegemony – skutecznie zwalcza komórki „zombie” – KUP TUTAJ

Czynniki epigenetyczne

Początkowo sądzono, że starzenie jest wyłącznie efektem zmian w DNA, ale dziś wiadomo, że ogromne znaczenie mają zmiany epigenetyczne – czyli takie, które wpływają na aktywność genów bez zmiany ich sekwencji. Zalicza się do nich m.in. metylację DNA, modyfikacje białek histonowych oraz aktywność małych cząsteczek RNA.

Wraz z wiekiem dochodzi do globalnego spadku poziomu metylacji DNA (tzw. hipometylacji), co prowadzi do niestabilności genomu i zwiększonego ryzyka mutacji. Jednocześnie niektóre fragmenty genomu ulegają nadmiernej metylacji, co może wyciszać geny odpowiedzialne za naprawę DNA, kontrolę wzrostu i regulację metabolizmu. Zjawiska te są bardzo złożone i nie zawsze dają się łatwo przewidzieć, ale wiadomo, że zaburzenia metylacji to jedno z głównych źródeł zmian związanych ze starzeniem.

Równie istotne są zmiany w histonach – białkach, wokół których owinięte jest DNA. Mogą one ulegać różnym modyfikacjom chemicznym, takim jak metylacja czy acetylacja, co wpływa na to, które geny są aktywne, a które wyciszone. Z wiekiem liczba histonów maleje, a struktura chromatyny staje się mniej uporządkowana. To z kolei zmienia organizację jąder komórkowych i prowadzi do nieprawidłowej aktywności genów oraz niestabilności DNA.

W procesach epigenetycznych biorą udział także cząsteczki RNA, które nie kodują białek – tzw. niekodujące RNA. Mogą one regulować aktywność genów, wpływać na strukturę chromatyny i pośrednio modulować starzenie. Niektóre z nich działają ochronnie, inne przyspieszają proces starzenia.

Rola mitochondriów

Mitochondria to kluczowe organelle komórkowe, które odpowiadają za produkcję energii (ATP) i kontrolę równowagi redoks. Z wiekiem ich sprawność spada, co prowadzi do gromadzenia się wolnych rodników i uszkodzeń DNA. Mitochondrialne DNA jest szczególnie wrażliwe, ponieważ znajduje się blisko źródeł reaktywnych form tlenu i ma ograniczone możliwości naprawy.

To powoduje powstawanie błędnego koła – im więcej mutacji w mitochondriach, tym więcej wolnych rodników, a im więcej wolnych rodników, tym więcej nowych uszkodzeń. W efekcie pogarsza się wydajność łańcucha oddechowego i produkcja energii, a komórki stopniowo tracą zdolność do prawidłowego funkcjonowania.

Mitochondria posiadają jednak mechanizmy ochronne – potrafią się łączyć (fuzja) lub dzielić (fizja), aby usuwać uszkodzone fragmenty i utrzymać jakość swoich struktur. Gdy procesy te zostają zaburzone, mitochondria ulegają degeneracji, co przyczynia się do skracania życia organizmu.

Z wiekiem spada także aktywność autofagii – procesu, w którym komórka rozkłada i usuwa swoje uszkodzone elementy. Jednym z głównych regulatorów autofagii jest białko mTOR, które hamuje procesy kataboliczne, gdy dostępna jest energia. Zmniejszenie jego aktywności sprzyja oczyszczaniu komórek i może wydłużać życie. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku mTOR poprawia funkcje poznawcze i odporność neuronów na stres.

Inna teoria, tzw. teoria glikacji, wskazuje na rolę cukrów w procesie starzenia. Wysokie stężenie glukozy w organizmie prowadzi do tworzenia tzw. zaawansowanych produktów glikacji (AGEs), które wiążą się z białkami, tłuszczami i DNA, zmieniając ich strukturę i funkcję. Związki te gromadzą się w tkankach, zmniejszają elastyczność naczyń i aktywują procesy zapalne, co przyspiesza starzenie i rozwój chorób przewlekłych.

 

Koenzym Q10 wspierający pracę mitochondriów i procesy antyoksydacyjne – KUP TUTAJ

 

Zewnętrzne (środowiskowe) podstawy starzenia

Wiele czynników środowiskowych związanych ze współczesnym stylem życia – takich jak diety o bardzo wysokiej kaloryczności, brak regularnego ruchu oraz szkodliwe nawyki – może przyspieszać starzenie, głównie przez niekorzystne skutki metaboliczne. Z drugiej strony, dobra sprawność fizyczna łączy się z dłuższym życiem. Coraz więcej badań wskazuje, że regularna aktywność fizyczna pomaga zachować długość telomerów, czyli końcowych odcinków chromosomów. Osoby mało aktywne mają zwykle krótsze telomery niż te, które systematycznie ćwiczą; różnica długości rzędu kilkuset nukleotydów bywa interpretowana jako odpowiednik nawet około jednej dekady życia. Inne prace sugerują, że największe korzyści dla telomerów przynosi aktywność o umiarkowanej intensywności w wieku średnim, bardziej niż bardzo niska albo bardzo wysoka.

Aktywność fizyczna wpływa też na ekspresję markerów w mięśniach szkieletowych, które biorą udział w szlakach długowieczności. Długotrwały trening wytrzymałościowy u starszych zwierząt zwiększał ekspresję białek z rodziny sirtuin, zwłaszcza sirtuiny pierwszej i trzeciej. Z kolei trening o wysokiej intensywności ukierunkowany na siłę nasilał w mięśniach wytwarzanie białek szoku cieplnego, które stabilizują strukturę innych białek i chronią je przed uszkodzeniem.

Badania wskazują również, że wieloletnie ćwiczenia sprzyjają wyższej aktywności genów i białek związanych z komórkowym „sprzątaniem” – zarówno w systemie lizosomalnym (autofagia), jak i w układzie proteasomów, który rozkłada niepotrzebne białka. U osób przez lata trenujących obserwowano podwyższoną ekspresję licznych cząsteczek związanych z rozpoznawaniem uszkodzonych białek, ich transportem do degradacji, kontrolą wzrostu i dojrzewania komórek oraz z samą autofagią. Ponieważ autofagia z wiekiem ulega osłabieniu, jej pobudzenie przez ruch może ułatwiać odnowę mitochondriów, błon i innych elementów komórki, wspierając jej sprawność.

Szkodliwe nawyki

Palenie tytoniu przyspiesza tzw. wiek epigenetyczny i skraca oczekiwaną długość życia. Dzieje się tak między innymi przez zaburzenia metylacji DNA w charakterystycznych miejscach genomu. Po zaprzestaniu palenia część tych zmian może się cofać, jednak zakres odwrócenia zależy od wcześniejszej intensywności nałogu. Palenie powiązano też z wieloma niekorzystnymi zjawiskami w komórkach: rozregulowaniem szlaku sygnałowego z udziałem kinaz Janusowych i czynnika będącego przekaźnikiem sygnału oraz aktywatorem transkrypcji, nadmierną reakcją na lipopolisacharyd oraz pobudzeniem szlaku sygnałowego czynnika martwicy nowotworów. Dodatkowo palenie sprzyja skracaniu telomerów i niestabilności genomu.

Jeśli chodzi o alkohol, część badań sugeruje, że najwyższe prawdopodobieństwo dożycia sędziwego wieku obserwuje się przy bardzo niskim lub umiarkowanym spożyciu – rzędu kilku do kilkunastu gramów czystego alkoholu na dobę, co odpowiada mniej więcej od pół do półtora kieliszka wina dziennie. Taki wzorzec wiązano z lepszą sprawnością poznawczą w starszym wieku i mniejszym ryzykiem niektórych chorób przewlekłych, w tym układu krążenia. Wino bywa wskazywane jako napój o potencjalnych korzyściach dzięki zawartości związków roślinnych, takich jak flawonoidy; szczególne zainteresowanie budzi resweratrol, który w doświadczeniach zwiększał ekspresję sirtuiny pierwszej i wykazywał właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe, a także podnosił aktywność białek zapobiegających śmierci komórki oraz wspierających równowagę redoks. Należy jednak podkreślić, że korzyści dotyczą tylko małych ilości – nadmierne picie podnosi ryzyko wielu chorób, przyspiesza starzenie epigenetyczne i skraca życie. Ostateczny wpływ alkoholu zależy więc od dawki, częstości i całokształtu stylu życia.

Zanieczyszczenie powietrza

Zanieczyszczenia powietrza to mieszanina gazów i cząstek, między innymi tlenków azotu, tlenków siarki, ozonu przyziemnego oraz lotnych związków organicznych. Wdychane substancje uszkadzają nabłonek dróg oddechowych, a poprzez krążenie wpływają na cały organizm. Krótkotrwała, silna ekspozycja zwiększa wytwarzanie reaktywnych form tlenu i zaburza pracę mitochondriów, prowadząc do niedoborów energetycznych komórek. Długotrwała, nawet łagodna ekspozycja utrzymuje przewlekłe podwyższenie poziomu wolnych rodników i stan zapalny o niskim nasileniu, co zwiększa ryzyko chorób i sprzyja patologicznemu starzeniu. Wykazano również, że zanieczyszczenia mogą powodować mutacje DNA sprzyjające rozwojowi nowotworów oraz osłabiać działanie telomerazy, co nasila uszkodzenia materiału genetycznego i przyspiesza starzenie.

NAC od Apollo’s Hegemony – detoksykacja organizmu – KUP TUTAJ

Czynniki psychologiczne i społeczne

Stres psychiczny to kolejny ważny czynnik. Krótkotrwały, silny stres podnosi we krwi wskaźniki zapalenia za pośrednictwem hormonów układu współczulnego. Przewlekły stres utrzymuje aktywację osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, co prowadzi do długotrwale podwyższonego stężenia glikokortykosteroidów. Zaburza to równowagę sieci cytokin, osłabia działanie układu odpornościowego – który i tak z wiekiem traci sprawność – oraz upośledza zdolność organizmu do kontrolowania nadmiaru wolnych rodników. Skutkiem są większe uszkodzenia tkanek i szybsze skracanie telomerów. Dlatego tak ważne są zdrowe nawyki, wsparcie społeczne i budowanie odporności psychicznej. Znaczenie ma także status społeczno-ekonomiczny: osoby o niższych dochodach częściej odżywiają się mniej korzystnie dla zdrowia (więcej nasyconych tłuszczów i cukrów, mniej antyoksydantów i niezbędnych kwasów tłuszczowych), także dlatego, że zdrowa żywność bywa droższa.

Zdrowe starzenie i długowieczność: czy to kwestia stylu życia?

Z powyższego wynika, że nawyki psychologiczne i biologiczne mają ogromny wpływ na długość życia. Liczne badania sugerują, że czynniki środowiskowe mogą ważyć więcej niż sama genetyka, jeśli chodzi o praktyczne różnice w długości i jakości życia. Szczególną rolę odgrywa odżywianie, dlatego strategie żywieniowe wspierające długowieczność budzą wielkie zainteresowanie.

Poniżej zestawiono najważniejsze wnioski z wybranych badań nad wzorcami żywienia i interwencjami dietetycznymi. Zamiast technicznych miar statystycznych podaję sens kliniczny wyników:

Ograniczenie kaloryczności

Ograniczenie kaloryczności pożywienia bez niedoborów składników odżywczych jest najczęściej powtarzalną metodą wydłużania życia w badaniach. Szacuje się, że długotrwałe umiarkowane ograniczenie kalorii może dodać średnio kilka lat życia. Mechanizmy u ludzi nie są jeszcze w pełni potwierdzone, ale liczne doświadczenia przedkliniczne pokazują, że taka interwencja przełącza komórki z trybu wzrostu na tryb oszczędzania energii. Zmniejsza marnotrawstwo substratów i wydłuża przeżycie komórek. Wykazano m.in. większą odporność na uszkodzenia genetyczne, poprawę obrony przeciwutleniającej, nasilenie wytwarzania nowych mitochondriów, aktywniejszą autofagię, korzystne zmiany metabolizmu, lepsze utrzymanie stabilności genomu, sprawniejsze wytwarzanie białek i mniejsze stany zapalne – częściowo poprzez wpływ na mikrobiotę jelitową. Biorą w tym udział dobrze znane szlaki regulacyjne: sirtuiny, docelowe białko rapamycyny u ssaków, kinaza białkowa aktywowana przez adenozynomonofosforan, układ insulinowo-somatotropowy i związane z nim czynniki wzrostowe, receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów oraz ich koaktywatory, a także hormon wzrostu. Skutek dla całego organizmu to mniejsza masa ciała, słabsze nasilenie chorób przewlekłych i spowolnienie wewnętrznych mechanizmów starzenia.

Wadą ograniczenia kalorii jest niska trwałość tej strategii u ludzi – większości osób trudno ją konsekwentnie stosować przez lata. Dlatego coraz częściej proponuje się podejścia alternatywne, które wywołują podobne korzyści: różne formy postu przerywanego, żywność o działaniu prozdrowotnym i farmakologicznym (nutraceutyki) czy celowe zmniejszenie spożycia wybranych aminokwasów.

Jakość pożywienia, nie tylko ilość

Choć redukcja kalorii jest skuteczna, ogromne znaczenie ma skład diety. Najlepiej przebadane wzorce opierają się na dużej ilości warzyw, owoców, roślin strączkowych i produktów złożonych węglowodanów, przy umiarkowanym udziale tłuszczów jednonienasyconych, białka z chudego mięsa oraz ryb. Taki model dostarcza licznych związków bioaktywnych i składników roślinnych o działaniu przeciwutleniającym, przeciwzapalnym i termogenicznym. W efekcie obniża obciążenie glukozą, zmniejsza stan zapalny i stres oksydacyjny oraz może modulować kluczowe szlaki starzenia.

Wzorzec okinawski

Mieszkańcy wysp Okinawa w Japonii należą do populacji o jednym z najdłuższych okresów życia, z wielokrotnie większym odsetkiem stulatków i niższą częstością chorób wieku starszego. Za główne przyczyny uznaje się styl życia i tradycyjne odżywianie. Dieta okinawska jest niskokaloryczna i niskotłuszczowa, a zarazem bogata w polifenole i inne fitoskładniki. Cechuje ją bardzo wysoki udział węglowodanów złożonych w stosunku do białka. Najczęściej spożywa się zupy na bazie pasty sojowej, bataty jako główne źródło węglowodanów, duże ilości warzyw i roślin strączkowych, gorzkiego ogórka zwanego goja, algi, tofu, zioła i przyprawy, produkty sojowe, zieloną herbatę oraz lokalną herbatę fermentowaną. Czerwone mięso, nabiał, makaron, ryby i alkohol pojawiają się w mniejszych ilościach. Z uwagi na niską kaloryczność i wysoki udział produktów roślinnych ten model bywa uznawany za naturalny przykład umiarkowanego ograniczenia energii.

Wzorzec śródziemnomorski

Nie tylko Okinawa. Populacje krajów śródziemnomorskich słyną z częstej aktywności fizycznej i zbilansowanej diety. Wspólnym mianownikiem – mimo regionalnych różnic – jest duży udział warzyw, owoców, produktów zbożowych, orzechów i nasion, oliwy z oliwek jako głównego tłuszczu, fermentowanych produktów mlecznych, umiarkowane spożycie czerwonego wina oraz przewaga ryb i drobiu nad czerwonym mięsem i dużymi ilościami jaj. Taki skład zapewnia bogactwo przeciwutleniaczy, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, polifenoli, błonnika, folianów, karotenów, witamin i minerałów. Te czynniki działają przeciwzapalnie i antyoksydacyjnie, zmniejszają uszkodzenia DNA, modulują szlaki starzenia, stabilizują telomery, wspierają działanie proteasomów i nasilają zjawiska autofagii. W długiej perspektywie wiąże się to z większą oczekiwaną długością życia, lepszą sprawnością poznawczą, mniejszym ryzykiem chorób neurodegeneracyjnych i niektórych nowotworów.

Wzorce ukierunkowane na choroby współistniejące

Dieta DASH została opracowana z myślą o prewencji i leczeniu nadciśnienia, ale przynosi również korzyści związane z dłuższym życiem. Zakłada obfitość warzyw, owoców, produktów zbożowych, drobiu, ryb, orzechów, nasion i niskotłuszczowych produktów mlecznych, przy ograniczeniu sodu, cukru, tłuszczów oraz czerwonego mięsa. Z kolei tzw. dieta portfelowa, zaprojektowana, aby obniżać stężenie cholesterolu we krwi, opiera się na warzywach, roślinach strączkowych, płatkach owsianych, soi, margarynie roślinnej i migdałach.

Aktywność fizyczna jako „lek przeciwstarzeniowy”

Ruch przynosi liczne korzyści: zapobiega poważnym zanikom mięśni, podtrzymuje wydolność krążeniowo-oddechową i funkcje poznawcze, zwiększa aktywność metaboliczną. W efekcie zmniejsza ryzyko chorób współistniejących, łagodzi zmiany fizjologiczne związane z wiekiem i podnosi jakość życia.

Badania pokazują, że zarówno ćwiczenia wytrzymałościowe, jak i trening siłowy wpływają na wszystkie główne cechy starzenia. Długotrwały trening tlenowy może wzmacniać mechanizmy naprawy DNA, co chroni przed niestabilnością genomu. Ruch wpływa także na regulację białek odpowiedzialnych za ochronę i naprawę DNA oraz za przebieg cyklu komórkowego – co może wspierać utrzymanie długości telomerów i nasilać wytwarzanie białek stabilizujących telomerazę.

Ćwiczenia przeciwdziałają także dysfunkcji mitochondriów, promując powstawanie nowych mitochondriów i poprawiając ich jakość. Zmniejszają ponadto ryzyko nowotworów, między innymi przez zwiększenie aktywności komórek odpowiedzialnych za naturalną cytotoksyczność oraz przez wydzielanie z mięśni cząsteczek o działaniu przeciwnowotworowym. Korzyści obejmują także odnowę puli komórek macierzystych i usprawnienie komunikacji między komórkami; mniejszy poziom wolnych rodników w mitochondriach i silniejsza wewnętrzna obrona przeciwutleniająca sprzyjają pobudzeniu komórek i „naprawie” uszkodzonych szlaków sygnałowych.

 

Podsumowanie

Starzenie przyspieszają czynniki środowiskowe: nadmiar kalorii, brak ruchu, palenie, zanieczyszczenia i przewlekły stres — poprzez nasilenie stanów zapalnych, stresu oksydacyjnego, skracanie telomerów i zaburzenia pracy mitochondriów. Najmocniej ochronnie działają: regularna aktywność (tlenowa i siłowa), wzorce żywienia oparte na roślinach (szczególnie śródziemnomorski i okinawski) oraz umiarkowane ograniczenie kalorii, które wspólnie poprawiają naprawę DNA, autofagię i równowagę metaboliczną. Kluczem jest konsekwencja w codziennych nawykach i dostosowanie ich do indywidualnych możliwości.

 

Literatura:

1. Abdelaal, M. le Roux, C.W.  Docherty, N.G. Morbidity and mortality associated with obesity Ann. Trans. Med. 2017; 5:161
2. Ahadi, S. Zhou, W.  Schüssler-Fiorenza Rose, S.M. … Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling Nat. Med. 2020; 26:83-90
3. Brooks-Wilson, A.R. Genetics of healthy aging and longevity Hum. Genet. 2013; 132:1323-1338
4. Canudas, S. Becerra-Tomás, N.  Hernández-Alonso, P. … Mediterranean diet and telomere length: a systematic review and meta-analysis Adv. Nutr. 2020; 11:1544-1554
5. Caristia, S. De Vito, M.  Sarro, A. … Is caloric restriction associated with better healthy ageing outcomes? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials Nutrients. 2020; 12:2290
6. Carmona, J.J. Michan, S. Biology of healthy aging and longevity Rev. Invest. Clin. 2016; 68:7-16
7. Chatzianagnostou, K. Del Turco, S.  Pingitore, A. … The mediterranean lifestyle as a non-pharmacological and natural antioxidant for healthy ageing Antioxidants. 2015; 4:719-736
8. Chaudhuri, J. Bains, Y.  Guha, S. … The role of advanced glycation end products in ageing and metabolic diseases: bridging association and causality Cell Metab. 2018; 28:337-352
9. Chedraui, P. Pérez-López, F.R. Nutrition and health during mid-life: searching for solutions and meeting challenges for the ageing population Climacteric. 2013; 16:85-95
10. Chen, J.-H. Hales, C.N.  Ozanne, S.E. DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative? Nucleic Acids Res. 2007; 35:7417-7428
11. Cherkas, L.F. The association between physical activity in leisure time and leukocyte telomere length Arch Intern. Med. 2008; 168:154
12. Christensen, K. Doblhammer, G.  Rau, R. … Ageing populations: the challenges ahead Lancet. 2009; 374:1196-120
13. Christiansen, C. Castillo-Fernandez, J.E.  Domingo-Relloso, A. … Novel DNA methylation signatures of tobacco smoking with trans-ethnic effects Clin. Epigenet. 2021; 13:36
14. Chung, M. Ruan, M.  Zhao, N. … DNA methylation ageing clocks and pancreatic cancer risk: pooled analysis of three prospective nested case-control studies Epigenetics. 2021; 1-11
15. Collier, T.J. Kanaan, N.M.  Kordower, J.H. Aging and Parkinson’s disease: different sides of the same coin? Mov Disord. 2017; 32:983-990
16. Coluzzi, E. Colamartino, M.  Cozzi, R. … Oxidative stress induces persistent telomeric DNA damage responsible for nuclear morphology change in mammalian cells [Internet]. el 29 de octubre de PLoS One. 2014; 9 [Internet]. el 29 de octubre deDisponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212976/
17. Giacosa, A. Barale, R.  Bavaresco, L. … Mediterranean way of drinking and longevity Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2016; 56:635-640
18. Giuliani, C. Garagnani, P.  Franceschi, C. Genetics of human longevity within an eco-evolutionary nature-nurture framework Circ. Res. 2018; 123:745-772
19. Shireby GL, Davies JP, Francis PT, Burrage J, Walker EM, Neilson GWA, et al. Recalibrating The Epigenetic Clock: Implications For Assessing Biological Age In The Human Cortex. :13.
20. Goldman, D.P. Cutler, D.  Rowe, J.W. … Substantial health and economic returns from delayed aging may warrant a new focus for medical research Health Aff. (Millwood). 2013; 32:1698-1705
21. Gomes, E.C. Silva, A.N. Oliveira MR de. Oxidants, Antioxidants, and the Beneficial Roles of Exercise-Induced Production of Reactive Species Oxid. Med. Cell. Longev. 2012; 2012:1-12
22. Gómez-Sánchez, M. Gómez-Sánchez, L.  Patino-Alonso, M.C. … Relationship Of Healthy Vascular Ageing With Lifestyle And Metabolic Syndrome In The General Spanish Population. The EVA Study. Revista Española De Cardiología (English Edition) S1885585720304230
23. Gonzalo, S. Epigenetic alterations in aging J. Appl. Physiol. 2010; 109:13
24. Grillari, J. Grillari-Voglauer, R. Novel modulators of senescence, ageing, and longevity: small non-coding RNAs enter the stage Exper. Ger. 2010; 45
25. Ho, J.Y. Hendi, A.S. Recent trends in life expectancy across high income countries: retrospective observational study [Internet]. el 15 de agosto de BMJ. 2018; [Internet]. el 15 de agosto de[citado el 1 de junio de 2021];362. Disponible en https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2562
26. Kane, A.E. Sinclair, D.A. Epigenetic changes during ageing and their reprogramming potential Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2019; 54:61-83
27. Kankaanpää, A. Tolvanen, A.  Bollepalli, S. … Leisure-time and occupational physical activity associates differently with epigenetic ageing Med. Sci. Sports Exer. 2021; 53:487-495
28. Kazak, L. Reyes, A.  Holt, I.J. Minimising the damage: repair pathways keep mitochondrial DNA intact Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012; 13:659-671
29. Khacho, M. Clark, A.  Svoboda, D.S. … Mitochondrial dynamics impacts stem cell identity and fate decisions by regulating a nuclear transcriptional program Cell Stem Cell. 2016; 19:232-247
30. Kim, C.-S. Park, S.  Kim, J. The role of glycation in the pathogenesis of ageing and its prevention through herbal products and physical exercise J. Exer. Nutr. Biochem. 2017; 21:55-61
31. Kim, K. Choe, H.K. Role of hypothalamus in aging and its underlying cellular mechanisms Mech. Ageing Dev. 2019; 177:74-79
32. Kim, Y.J. Kim, H.S.  Seo, Y.R. Genomic approach to understand the association of DNA repair with longevity and healthy aging using genomic databases of oldest-old population [Internet]. el 3 de mayo de Oxid. Med. Cell. Longev. 2018; 2018 [Internet]. el 3 de mayo deDisponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5960555/
33. Kirmizis, A. Histone modifications as an intersection between diet and longevity Front. Genet. 2019; 10:18
34. Koliada, A.K. Krasnenkov, D.S.  Vaiserman, A.M. Telomeric aging: mitotic clock or stress indicator? [Internet]. el 16 de marzo de Front. Genet. 2015; 6 [Internet]. el 16 de marzo deDisponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4360757
35. Kozakiewicz, M. Kornatowski, M.  Krzywińska, O. … Changes in the blood antioxidant defense of advanced age people Clin. Inter. Ageing. 2019; 14:763-771
36. Kyriazis, M. Ageing throughout history: the evolution of human lifespan J. Mol. Evol. 2020; 88:57-65
37. Langhammer, B. Bergland, A.  Rydwik, E. The importance of physical activity exercise among older people Biomed Res. Int. 2018; 2018:1-3
38. Lee, C. Longo, V. Dietary restriction with and without caloric restriction for healthy ageing F1000Res. 2016; 5:117
39. Lehrbach, N.J. Castro, C.  Murfitt, K.J. … Post-developmental microRNA expression is required for normal physiology, and regulates ageing in parallel to insulin/IGF-1 signaling in C. elegans RNA. 2012; 18:2220-2235
40. Lei, M.-K. Gibbons, F.X.  Simons, R.L. … The effect of tobacco smoking differs across indices of DNA methylation-based ageing in an african American sample: DNA methylation-based indices of smoking capture these effects Genes. 2020; 11:311
41. Puterman, E. Lin, J.  Blackburn, E. … The power of exercise: buffering the effect of chronic stress on telomere length. Vina J, editor PLoS ONE. 2010; 5, e10837
42. Quan, Y. Blood cell DNA methylation of ageing-related ubiquitination gene DZIP3 can predict the onset of early stage colorectal cancer Front. Oncol. 2020; 10:12
43. Radak, Z. Chung, H.Y.  Koltai, E. … Exercise, oxidative stress and hormesis Agein. Res. Rev. 2008; 7:34-42
44. Ragonnaud, E. Biragyn, A. Gut microbiota as the key controllers of „healthy” ageing of elderly people Immun. Ageing. 2021; 18:2
45. Razgonova, M.P. Zakharenko, A.M.  Golokhvast, K.S. … Telomerase and telomeres in aging theory and chronographic aging theory Mol. Med. Rep. 2020; 22:1679-1694
46. Rebelo-Marques, A. De Sousa Lages, A.  Andrade, R. … Ageing hallmarks: the benefits of physical exercise Front. Endocrinol. 2018; 9:258
47. Reinvang, I. Espeseth, T.  Westlye, L. APOE-related biomarker profiles in non-pathological aging and early phases of Alzheimer’s disease Neurosci. Biobehav. Rev. 2013; 37:1322-1335
48. Revelas, M. Thalamuthu, A.  Oldmeadow, C. … Review and meta-analysis of genetic polymorphisms associated with exceptional human longevity Mech. Ageing Dev. 2018 Oct; 175:24-34
49. Richard, E.L. Kritz-Silverstein, D.  Laughlin, G.A. … Alcohol intake and cognitively healthy longevity in community-dwelling adults: the rancho bernardo study. Panza F, editor JAD. 2017; 59:803-814
50. Richard, E.L. Kritz-Silverstein, D.  Laughlin, G.A. … Alcohol intake and cognitively healthy longevity in community-dwelling adults Panza, F. (Editor) The Rancho Bernardo Study JAD. el 29 de julio de, 2017; 803-814
51. Rifai, L. Pisano, C.  Hayden, J. … Impact of the dash diet on endothelial function, exercise capacity, and quality of life in patients with heart failure Baylor University Medical Center Proceedings. abril de 2015; 151-156 28(2)
52. Rigacci, S. Stefani, M. Nutraceutical properties of olive oil polyphenols. An itinerary from cultured cells through animal models to humans IJMS. 2016; 17:843
53. van der Rijt, S. Molenaars, M.  McIntyre, R.L. … Integrating the hallmarks of aging throughout the tree of life: a focus on mitochondrial dysfunction Front Cell Dev. Biol. 2020; 8:594416
54. Yang, Y. Gao, X.  Just, A.C. … Smoking-related DNA methylation is associated with DNA methylation phenotypic age acceleration: the veterans affairs normative ageing study IJERPH. 2019; 16:2356