Zdjęcie glówne: Christian Erfurt
W odpowiedzi na stresor dochodzi do zmian fizjologicznych, które pomagają jednostce radzić sobie z nim. Jednak przewlekła aktywacja tych reakcji stresowych, takich jak oś podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz oś współczulna-nadnercza-rdzeń, prowadzi do długotrwałej produkcji hormonów glukokortykoidowych i katecholamin. Receptory glukokortykoidowe obecne na różnych komórkach odpornościowych wiążą kortyzol i zakłócają funkcję NF-kB, która reguluje aktywność komórek odpornościowych produkujących cytokiny. Receptory adrenergiczne wiążą epinefrynę i noradrenalinę, aktywując białko wiążące element odpowiedzi cAMP, co z kolei indukuje transkrypcję genów kodujących różne cytokiny. Zmiany w ekspresji genów spowodowane przez hormony glukokortykoidowe i katecholaminy mogą prowadzić do rozregulowania funkcji układu odpornościowego. Obecnie istnieją solidne dowody (zarówno z badań na zwierzętach, jak i na ludziach), że stopień rozregulowania układu odpornościowego wywołany stresem jest wystarczająco duży, aby mieć poważne konsekwencje zdrowotne. Od zarania dziejów organizmy były poddawane presji ewolucyjnej ze strony środowiska. Zdolność reagowania na zagrożenia środowiskowe lub stresory, takie jak drapieżnictwo czy klęski żywiołowe, poprawia przeżywalność i zdolność reprodukcyjną, co z kolei wspiera rozwój odpowiednich reakcji fizjologicznych. U ssaków obejmuje to zmiany, które zwiększają dostarczanie tlenu i glukozy do serca oraz dużych mięśni szkieletowych, co wspiera zachowania adaptacyjne, takie jak „walka lub ucieczka”. Reakcje immunologiczne na stres mogą być częścią tych adaptacyjnych mechanizmów, ponieważ sytuacje stresowe (np. atak drapieżnika) wiążą się z ryzykiem obrażeń i potencjalnego zakażenia poprzez krew lub skórę. Każda rana może wprowadzić patogeny, które mogą się namnażać i wywoływać infekcję. Zmiany w układzie odpornościowym wywołane stresem, które przyspieszają gojenie się ran i zapobiegają infekcjom, miałyby więc charakter adaptacyjny i zostałyby wyselekcjonowane wraz z innymi fizjologicznymi zmianami zwiększającymi ewolucyjną sprawność [3].
Trochę o fizjologii
Centralny układ nerwowy (OUN), układ hormonalny i układ odpornościowy to złożone systemy, które wzajemnie się oddziałują. Różne stresory, takie jak skoki ze spadochronem, egzaminy akademickie czy żałoba, mogą zakłócać odpowiedź immunologiczną, wpływając na interakcje między tymi systemami. Psychoneuroimmunologia (PNI) to interdyscyplinarna dziedzina badań, która zajmuje się tymi interakcjami. Badania przeprowadzone w ostatnich dwudziestu latach wykazały, że zmiany odpornościowe wywołane przez stresujące wydarzenia, od codziennych problemów po przewlekłe trudności, mogą prowadzić do zmian zdrowotnych. Stresor definiuje się jako bodziec, który aktywuje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i/lub współczulny układ nerwowy (SNS), pomagając organizmowi w adaptacji fizjologicznej do zagrożenia. Stres psychiczny pojawia się, gdy zdarzenia lub wymagania środowiskowe przekraczają postrzeganą zdolność jednostki do radzenia sobie z nimi. Naukowcy często klasyfikują stresory na podstawie ich czasu trwania i przebiegu (dyskretne lub ciągłe). Na przykład chroniczne stresory, takie jak uraz prowadzący do niepełnosprawności fizycznej, mogą wymagać restrukturyzacji kluczowych aspektów codziennego życia. Mimo że przewlekłe stresory szkodzą funkcjonowaniu układu odpornościowego, niektórzy badacze sugerują, że krótkotrwały stres trwający mniej niż 2 godziny może poprawić niektóre aspekty funkcji odpornościowych, takie jak przemieszczanie się komórek z narządów limfatycznych do krwi obwodowej i skóry. Stresory mogą zwiększać podatność na infekcje, wpływać na ciężkość chorób zakaźnych, zmniejszać skuteczność odpowiedzi immunologicznej na szczepionki, reaktywować utajone wirusy opryszczki i spowalniać gojenie ran. Dodatkowo stresujące wydarzenia i związany z nimi niepokój mogą znacznie zwiększyć ryzyko zakażeń poprzez wytwarzanie prozapalnych cytokin, które są powiązane z wieloma chorobami związanymi z wiekiem. W związku z tym zakłócenia w układzie odpornościowym spowodowane stresem mogą być jednym z kluczowych mechanizmów prowadzących do różnorodnych zagrożeń dla zdrowia [1].
Stres
Choć słowo „stres” zazwyczaj kojarzy się negatywnie, jest to wszechobecny element życia, dla niektórych stymulujący, a dla wielu obciążający. Istnieje wiele definicji stresu, z których każda skupia się na różnych aspektach, takich jak wyzwania wewnętrzne lub zewnętrzne, zakłócenia lub bodźce; sposób, w jaki organizm postrzega te bodźce; lub reakcje fizjologiczne na bodźce. Zintegrowana definicja sugeruje, że stres to zbiór zdarzeń, składający się z bodźca (stresora), który wywołuje reakcję mózgu (percepcja stresu) i aktywuje fizjologiczne mechanizmy walki lub ucieczki w organizmie (reakcja na stres). Istotne jest zrozumienie, że stresor wpływa na mózg i ciało wyłącznie przez biologiczną reakcję na stres. Mimo że wiele czynników ma na to wpływ, głównymi mediatorami skutków stresu są noradrenalina i epinefryna uwalniane przez współczulny układ nerwowy oraz hormon uwalniający kortykotropinę, adrenokortykotropina i kortyzol, które są wynikiem aktywacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Ponieważ niemal każda komórka organizmu posiada receptory dla jednego lub więcej z tych hormonów, stres może indukować zmiany w niemal wszystkich komórkach i tkankach, informując je o obecności stresora. Stres może być szkodliwy, jeśli jest chroniczny lub długotrwały; jednak często pomija się fakt, że krótkotrwała reakcja na stres może mieć korzystne efekty adaptacyjne. Dlatego kluczową cechą stresu jest czas trwania jego biologicznych skutków. Krótkotrwały stres trwa od kilku minut do kilku godzin, podczas gdy stres przewlekły utrzymuje się przez kilka godzin dziennie przez tygodnie lub miesiące. Rozregulowanie dobowego rytmu kortyzolu jest jednym z czynników związanych ze szkodliwymi skutkami chronicznego stresu. Intensywność stresu można mierzyć na podstawie szczytowego poziomu hormonów stresu, neuroprzekaźników i innych zmian fizjologicznych, takich jak przyspieszone tętno i podwyższone ciśnienie krwi, co wpływa na czas trwania tych zmian podczas i po ustąpieniu stresu. Istnieją znaczące różnice indywidualne w zakresie postrzegania, przetwarzania, oceny i radzenia sobie ze stresem. Te różnice stają się szczególnie widoczne w badaniach nad ludźmi, ponieważ sposób postrzegania i radzenia sobie ze stresem może znacząco wpływać na poziomy i dynamikę hormonów stresu w krwiobiegu oraz na czas ich podwyższenia. Badania na zwierzętach wykazują różnice w receptorach hormonów stresu, reaktywności, poziomach szczytowych, adaptacji do stresu oraz dystrybucji i aktywacji receptorów steroidowych nadnerczy oraz poziomów globulin wiążących kortykosteroidy. Sugeruje to, że czynniki genetyczne i środowiskowe odgrywają rolę w kształtowaniu tych indywidualnych różnic. Zdolność ludzi do generowania i doświadczania stresorów psychologicznych nawet przy braku zewnętrznych stresorów może prowadzić do długotrwałej aktywacji fizjologicznej reakcji na stres, co często ma szkodliwe skutki. Wielkość i czas trwania wzrostu poziomu katecholamin i hormonów glukokortykoidowych wywołanego stresem mogą mieć znaczący wpływ na dystrybucję i funkcję komórek odpornościowych [2].
Odpowiedź immunologiczna
Modulacja odpowiedzi immunologicznej przez centralny układ nerwowy (CUN) odbywa się poprzez złożoną sieć dwukierunkowych sygnałów między układem nerwowym, hormonalnym i odpornościowym. Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza i autonomiczny układ nerwowy stanowią dwie kluczowe ścieżki prowadzące do rozregulowania układu odpornościowego: stresory mogą aktywować układ współczulny, czyli oś nadnerczowo-rdzeniową (SAM), oraz oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, co skutkuje uwalnianiem hormonów przez przysadkę i nadnercza. Na przykład katecholaminy (adrenalina i noradrenalina), hormon adrenokortykotropowy (ACTH), kortyzol, hormon wzrostu i prolaktyna są pod wpływem negatywnych wydarzeń i emocji, a każdy z tych hormonów może powodować ilościowe i jakościowe zmiany w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Ponadto depresja może znacząco zwiększyć poziom kortyzolu, co wywołuje szereg niekorzystnych zmian immunologicznych. Prawie wszystkie komórki odpornościowe posiadają receptory dla jednego lub więcej hormonów związanych z osiami podwzgórze-przysadka-nadnercza i nadnerczowo-rdzeniową, znanych jako „hormony stresu”. Modulacja układu odpornościowego przez te hormony może odbywać się bezpośrednio, poprzez wiązanie hormonu z odpowiednim receptorem na powierzchni komórki, lub pośrednio, poprzez wywoływanie zmian w produkcji cytokin, takich jak interferon-γ (IFN-γ), interleukina-1 (IL-1), IL-2, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów (TNF). Cytokiny te pełnią wiele funkcji i wpływają na różne komórki docelowe, co oznacza, że hormony stresu mają wtórny wpływ na odpowiedź immunologiczną. Komunikacja między OUN a układem odpornościowym jest dwukierunkowa. Na przykład IL-1 wpływa na produkcję hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) przez podwzgórze, który z kolei może wpływać na oś HPA, podnosząc poziom hormonów stresu i prowadząc do rozregulowania funkcji odpornościowych. Limfocyty mogą także syntetyzować hormony, takie jak hormon adrenokortykotropowy, prolaktyna i hormon wzrostu. Choć rola tych hormonów pochodzących z limfocytów w odpowiedziach immunologicznych nie jest dobrze poznana, mogą one modulować funkcje komórek w mikrośrodowisku narządów limfatycznych. Dodatkowo, obecność włókien nerwowych w śledzionie i grasicy sugeruje bezpośrednie połączenia między OUN a narządami limfoidalnymi. Istnieje wiele dróg, przez które stresory mogą wpływać na funkcje odpornościowe. W dziedzinie psychoneuroimmunologii (PNI) badania koncentrują się na komunikacji między układem odpornościowym a mózgiem oraz na tym, jak aktywacja sieci cytokin zapalnych może wpływać na nastrój, funkcje poznawcze i zachowanie. Oprócz bezpośredniego wpływu stanów psychicznych na funkcje hormonalne i odpornościowe, osoby zestresowane częściej mają nawyki zdrowotne, które zwiększają ryzyko, takie jak gorszy sen, złe odżywianie, mniejsza aktywność fizyczna oraz większa skłonność do nadużywania alkoholu, papierosów i innych narkotyków [4,5].
Wzmocnienie zdrowia
Dhabhar i współpracownicy zaproponowali hipotezę, że krótkotrwałe lub ostre wzmocnienie funkcji odpornościowych wywołane stresem może być adaptacyjnym mechanizmem psychofizjologicznym, który zapewnia zwiększoną ochronę immunologiczną po zranieniu lub infekcji. Choć ta hipoteza może przypominać koncepcję „eustresu” Selye’a, należy zauważyć, że Selye definiował „eustres” głównie w kategoriach natury stresora (czy był on przyjemny, czy szkodliwy) i twierdził, że zarówno eustres, jak i dystres powodują „szkody”, przy czym pierwszy powoduje mniejsze szkody niż drugi. Dhabhar i współpracownicy rozróżnili „dobry” i „zły” stres na podstawie czasu trwania biologicznej reakcji na stres i stwierdzili, że stres nie musi koniecznie wywoływać szkód. Z ewolucyjnego punktu widzenia, immunosupresja w odpowiedzi na stres nie zawsze byłaby adaptacyjna, ponieważ stres jest nieodłączną częścią życia większości organizmów, a skuteczne radzenie sobie ze stresorami jest kluczowe dla przetrwania. Ponadto większość presji selekcyjnych, które kształtowały ewolucję, to czynniki stresogenne. Mózg wykrywa stresory, ostrzega organizm przed niebezpieczeństwem i sprzyja przetrwaniu (np. gdy gazela widzi szarżującego lwa, mózg gazeli wykrywa zagrożenie i organizuje reakcję fizjologiczną, która umożliwia ucieczkę). Ponieważ stresujące sytuacje często prowadzą do zranień lub infekcji, w czasie ostrego stresu wzmocnienie odporności, a nie immunosupresja, byłoby adaptacyjne, ponieważ ewolucja prawdopodobnie nie wybrałaby systemu, który pozwalałby na ucieczkę przed drapieżnikiem, tylko po to, by później ulegać ranom i infekcjom. Innymi słowy, tak jak ostra reakcja na stres przygotowuje układ sercowo-naczyniowy, mięśniowo-szkieletowy i neuroendokrynny do walki lub ucieczki, tak powinna również przygotowywać układ odpornościowy na wyzwania (rany lub infekcje), które mogą wyniknąć z stresującego spotkania (atak drapieżnika). W przeciwieństwie do wcześniejszych przekonań, że wywołana stresem immunosupresja może być adaptacyjna, oszczędzając energię potrzebną do radzenia sobie z bezpośrednimi wymaganiami stresora, większość mechanizmów immunosupresji raczej zużywa energię, niż ją oszczędza. Ponadto, układ odpornościowy może być niezbędny do natychmiastowej reakcji na działanie stresora (np. zranienie przez drapieżnika). Podczas gdy procesy takie jak owulacja, kopulacja lub trawienie mogą zostać odłożone do czasu ustania stresu, odpowiedź immunologiczna może być niezbędna podczas samego stresu. Aktywacja immunologiczna może mieć kluczowe znaczenie w reagowaniu na bezpośrednie wymagania stresującej sytuacji, zwłaszcza jeśli sytuacja kończy się zranieniem lub infekcją. Co więcej, przebieg czasowy wielu mechanizmów immunosupresji wywołanej stresem, takich jak hamowanie syntezy prostaglandyn, wytwarzanie cytokin czy proliferacja leukocytów, jest znacznie dłuższy niż czas trwania ostrego stresu. Choć oszczędzanie energii może w pewnych sytuacjach odgrywać rolę w immunosupresji wywołanej stresem, nie będzie to miało miejsca we wszystkich warunkach stresu [6-9]. Przywołano również hipotezę zachowania energii, sugerując, że podczas ostrego stresu wzmocniona jest odporność wrodzona, a odporność nabyta jest tłumiona. Podstawowym założeniem tej hipotezy jest, że wrodzone odpowiedzi immunologiczne wystarczają do skutecznej ochrony w krótkim czasie, a tłumienie nabytych funkcji odpornościowych umożliwia przekierowanie energii na wrodzony układ odpornościowy. Istnieje jednak kilka powodów, dla których warto rozważyć rewizję tych założeń i hipotez:
Po pierwsze, chociaż klasyfikacje takie jak „wrodzona” i „adaptacyjna” są przydatne do konceptualizacji różnych typów odpowiedzi immunologicznych, obecnie coraz bardziej oczywiste jest, że odpowiedzi immunologiczne in vivo składają się ze skomplikowanych i synchronicznych interakcji między licznymi białkami, cytokinami i typami komórek, które obejmują składniki zarówno „wrodzonego”, jak i „adaptacyjnego” systemu odpornościowego. Większość, jeśli nie wszystkie, składniki odpowiedzi immunologicznej są aktywowane po aktywacji układu odpornościowego, choć różne składniki mogą dominować w różnych fazach odpowiedzi. Po drugie, tłumienie odpowiedzi immunologicznej niekoniecznie oszczędza energii, a w rzeczywistości może nawet wymagać dodatkowego wydatku energii, na przykład podczas syntezy i/lub uwalniania czynników immunosupresyjnych lub podczas apoptozy. Po trzecie, adaptacyjny układ odpornościowy nie jest przeznaczony wyłącznie do zwalczania wyzwań, którym nie udaje się stawić czoła systemowi wrodzonemu. Ważną funkcją odporności nabytej jest „zapamiętywanie” wcześniej napotkanych antygenów/patogenów i zwiększanie ogólnej skuteczności reakcji immunologicznej po kolejnej ekspozycji. W wielu przypadkach antygeny i patogeny aktywujące odpowiedź immunologiczną mogą być tymi, które organizm napotkał wcześniej, a limfocyty T pamięci mogą odgrywać kluczową rolę w zapewnianiu ochrony poprzez szybkie inicjowanie odpowiedzi immunologicznej. Z ewolucyjnego punktu widzenia nie miałoby sensu tłumienie specyficznych i silnych adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych w sytuacji stresu, zważywszy na to, że organizm zainwestował znaczne ilości energii w ich rozwój i utrzymanie przez całe życie. Zaproponowano również wariant hipotezy zachowania energii w celu wyjaśnienia przejściowej, ostrej immunosupresji obserwowanej u niektórych gatunków bezkręgowców, takich jak świerszcze. Sugerowano, że krótkotrwałe stresory o dużej intensywności prowadzą do immunosupresji u świerszczy z powodu wywołanej oktopaminą (owadzim analogiem noradrenaliny) rywalizacji o zasoby niezbędne zarówno do metabolizmu lipidów, jak i mobilizacji energii, jak również aktywacji układu odpornościowego. Jednakże oktopamina tłumi funkcje odpornościowe u świerszczy, ale zwiększa odporność rogacza tytoniowego i karaluchów, co sugeruje, że związek między oktopaminą a funkcją odpornościową u owadów jest zróżnicowany i złożony. Należy również pamiętać, że immunosupresja wywołana stresem u niektórych organizmów może po prostu odzwierciedlać fakt, że organizmy te nie doświadczyły presji selekcyjnej w zakresie długoterminowego przeżycia po zranieniu lub infekcji, co może wynikać z ich bardzo krótkiej długości życia. W związku z tym nie rozwinęły się u nich mechanizmy wspierające jednocześnie mobilizację energii i funkcje odpornościowe [10-12].
Chroniczny stres
W przeciwieństwie do krótkotrwałych stresorów, wykazano, że przewlekły stres tłumi lub rozregulowuje funkcje odpornościowe, co zostało szeroko omówione w literaturze. Szacuje się, że oprócz osobistych i zdrowotnych kosztów przewlekłego stresu, ekonomiczne koszty związane z pracą w samych Stanach Zjednoczonych przekraczają 300 miliardów dolarów rocznie. Jednym z mechanizmów wywołanego stresem tłumienia komórkowej odporności skóry (CMI) jest spadek mobilizacji leukocytów z krwi do innych części ciała. Badania na ludziach i zwierzętach pokazują, że przewlekły stres tłumi różne parametry immunologiczne, w tym CMI, produkcję przeciwciał, aktywność komórek NK, proliferację leukocytów, odrzucanie przeszczepów skóry, specyficzną dla wirusów aktywność komórek T i NK, oraz aktywność makrofagów przeciwko prątkom u wrażliwych szczepów myszy. Kolejnym istotnym mechanizmem, dzięki któremu przewlekły stres wpływa na funkcje odpornościowe, jest przyspieszenie starzenia się układu odpornościowego. W przełomowym badaniu Epel i in. wykazali, że limfocyty i monocyty krwi kobiet doświadczających wysokiego poziomu przewlekłego stresu mają znacznie krótsze telomery w porównaniu z leukocytami kobiet o niskim poziomie stresu [13]. Aktywność telomerazy w komórkach odpornościowych była również niższa u kobiet poddawanych dużemu stresowi, co wskazuje na spadek zdolności do odbudowy skróconych telomerów. Wyniki badania sugerują, że „kobiety o najwyższym poziomie odczuwanego stresu miały telomery krótsze średnio o co najmniej jedną dekadę dodatkowego starzenia się w porównaniu z kobietami o niskim poziomie stresu [13]”. Ponadto, Epel i in. wykazali, że tempo skracania telomerów może przewidzieć śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych i ma znaczące szkodliwe skutki [14,15]. Zatem przyspieszone starzenie się komórek odpornościowych wywołane przewlekłym stresem może znacząco wpływać na funkcjonowanie układu odpornościowego, prowadząc do supresji immunoprotekcji oraz pogorszenia rozregulowania układu odpornościowego i immunopatologii. Przewlekły stres został również badany pod kątem jego wpływu na rozwój i progresję nowotworów. W kontekście immunosupresyjnego wpływu długotrwałego stresu oraz znaczenia odporności komórkowej w eliminacji nowotworów, takich jak rak płaskonabłonkowy, badania wykazały, że przewlekły stres przyspiesza pojawienie się i progresję tego rodzaju nowotworu. Ważne jest również to, że przewlekły stres może zaostrzać choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, co może być wynikiem utraty immunosupresji napędzanej przez nerwy współczulne unerwiające tkankę objętą stanem zapalnym oraz przez systemowe wydzielanie kortyzolu indukowane cytokinami aktywującymi oś podwzgórze-przysadka-nadnercza. Sternberg i in. początkowo wykazali, że defekt w wywołanej zapaleniem aktywacji osi HPA, skutkujący zmniejszeniem lub utratą przeciwzapalnego działania endogennych glukokortykoidów, jest ważnym czynnikiem w progresji chorób autoimmunologicznych.
Podsumowanie
Należy pamiętać, że naturalne, endogenne wzmocnienie odporności wywołane stresem może w sposób naturalny zwiększać ochronę immunologiczną podczas operacji, szczepień, infekcji lub leczenia nowotworów. Kluczową rolą mediatorów fizjologicznych uwalnianych podczas krótkotrwałego stresu psychicznego jest zapewnienie, że odpowiednie leukocyty znajdują się we właściwym miejscu i czasie, a także są aktywowane w odpowiedni sposób, aby optymalizować odpowiedź immunologiczną na bodźce wywołane stresem (takie jak atak drapieżnika, przypadkowe zranienie lub działanie skalpela chirurga). Z jednej strony, krótkotrwały stres może wzmacniać odporność, ale z drugiej strony, długotrwały stres może prowadzić do dysregulacji układu odpornościowego, co zaostrza choroby prozapalne (takie jak zapalenie skóry, choroby układu krążenia, zapalenie dziąseł) i autoimmunologiczne (takie jak łuszczyca, zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane), które są znane z nasilenia pod wpływem stresu. Ponadto, przewlekły stres może prowadzić do immunosupresji, co z kolei może opóźniać proces gojenia ran, osłabiać reakcję na szczepionki oraz zwiększać podatność na infekcje i nowotwory.
[1] Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nat Rev Immunol. 2005 Mar;5(3):243-51.
[2] Dhabhar FS. Effects of stress on immune function: the good, the bad, and the beautiful. Immunol Res. 2014 May;58(2-3):193-210.
[3] Segerstrom SC, Miller GE. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 2004 Jul;130(4):601-30
[4] Bellinger, D. L., Lorton, D., Lubahn, C. & Felten, D. L. in Psychoneuroimmunology 3rd edn Vol. 2 (eds Ader, R., Felten, D. L. & Cohen, N.) 55–112 (Academic, San Diego, 2001).
[5] Capuron, L., Ravaud, A., Miller, A. H. & Dantzer, R. Baseline mood and psychosocial characteristics of patients developing depressive symptoms during interleukin-2 and/or interferon-α cancer therapy. Brain Behav. Immun. 18, 205–213 (2004).
[6] Dhabhar FS, Miller AH, McEwen BS, Spencer RL. Effects of stress on immune cell distribution—dynamics and hormonal mechanisms. J Immunol. 1995;154:5511–27.
[7] Dhabhar FS, Miller AH, Stein M, McEwen BS, Spencer RL. Diurnal and stress-induced changes in distribution of peripheral blood leukocyte subpopulations. Brain Behav Immun. 1994;8: 66–79.
[8] Dhabhar FS, McEwen BS. Stress-induced enhancement of antigen-specific cell-mediated immunity. J Immunol. 1996;156: 2608–15
[9] Selye H. Stress without distress. New York: Nal Penguin Inc.; 1974
[10] Vivier E, Malissen B. Innate and adaptive immunity: specifici- ties and signaling hierarchies revisited. Nat Immunol. 2005;6: 17–21.
[11] Adamo SA. Bidirectional connections between the immune and the nervous system in insects. In: Beckage NE, editor. Insect immunology. Amsterdam: Academic Press; 2008. p. 348.
[12] Baines D, Downer RG. Octopamine enhances phagocytosis in cockroach hemocytes: involvement of inositol trisphosphate. Arch Insect Biochem Physiol. 1994;26:249–61.
[13] Epel E, Blackburn EH, Lin J, Dhabhar FS, Adler NE, Morrow JD, Cawthon RM. Accelerated telomere shortening in response to life stress. PNAS. 2004;101:17312–5.
[14] Epel ES, Merkin SS, Cawthon R, Blackburn EH, Adler NE, Pletcher MJ, Seeman TE. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging. 2009;1:81–8.
[15] Blackburn EH, Epel ES. Telomeres and adversity: too toxic to ignore. Nature. 2012;490:169–71
