Zdjęcie: Maxim Potkin ❄, Unsplash
Neurotrofiny to czynniki wzrostu, które regulują rozwój i prawidłowe funkcjonowanie zarówno układu nerwowego obwodowego, jak i ośrodkowego. Należą do nich między innymi: czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF), czynnik wzrostu nerwów (NGF), a także neurotrofina-3 i neurotrofina-4/5.
BDNF działa na neurony poprzez dwa rodzaje receptorów obecnych w błonie komórkowej: receptor p75 oraz receptor TrkB. Różne neurotrofiny łączą się ze swoimi specyficznymi receptorami – na przykład NGF z TrkA, neurotrofina-3 z TrkC, a neurotrofina-4/5 z TrkB. Receptor TrkB występuje w mózgu bardzo szeroko, szczególnie w korze nowej, hipokampie, prążkowiu i pniu mózgu. Gdy BDNF przyłącza się do TrkB, dochodzi do zmian w strukturze receptora, który zaczyna się łączyć w pary i uruchamia procesy chemiczne wewnątrz komórki. To prowadzi do aktywacji ważnych szlaków sygnałowych, które wspierają przeżycie i działanie neuronów.
BDNF wzbudza duże zainteresowanie terapeutyczne, ponieważ wspiera funkcjonowanie różnych typów neuronów. Chroni między innymi neurony czuciowe, neurony ruchowe uszkadzane w stwardnieniu zanikowym bocznym, neurony dopaminowe tracone w chorobie Parkinsona oraz neurony cholinergiczne, które odgrywają ważną rolę w chorobie Alzheimera. BDNF zabezpiecza też komórki hipokampa przed uszkodzeniami wywołanymi przez nadmiar glutaminianu, chroni neurony móżdżku przed zaprogramowaną śmiercią komórki, zmniejsza uszkodzenia po niedokrwieniu mózgu i wspomaga regenerację po urazach. Dlatego może być przydatny w leczeniu wielu chorób, takich jak stwardnienie zanikowe boczne, Alzheimer, Parkinson, autyzm czy schizofrenia.
Niestety, próby kliniczne z użyciem sztucznie wytwarzanego BDNF przyniosły rozczarowujące wyniki. Wynika to prawdopodobnie z trudności w dostarczaniu tej cząsteczki do mózgu i z jej krótkiego czasu działania. Dodatkowym problemem jest fakt, że BDNF wiąże się także z receptorem p75, który może uruchamiać procesy prowadzące do śmierci komórek nerwowych. Aby obejść te trudności, naukowcy próbowali stworzyć związki działające wybiórczo na receptor TrkB – na przykład przeciwciała i syntetyczne małe fragmenty białek. Opracowano także specjalne cząsteczki naśladujące fragmenty BDNF, ale ich działanie w praktyce okazało się niezadowalające.
W poszukiwaniu skuteczniejszych rozwiązań opracowano testy komórkowe pozwalające badać aktywację receptora TrkB i wykorzystano je do przesiewania dużych zbiorów związków chemicznych. Dzięki temu udało się znaleźć dwie obiecujące substancje: 7,8-dihydroksyflawon i deoksygedunin. Obie wiążą się z receptorem TrkB, pobudzają jego aktywność i uruchamiają dalsze procesy sygnałowe wspierające neurony. Ze względu na to, że 7,8-dihydroksyflawon jest łatwo dostępny i ma korzystne właściwości chemiczne, od 2010 roku jest intensywnie badany w różnych modelach chorób i typach komórek.
7,8-dihydroksyflawon
Naturalnie występujący w roślinach takich jak Godmania aesculifolia, Tridax procumbens oraz w liściach pierwiosnka, 7,8-dihydroksyflawon (7,8-DHF) jest niedawno odkrytą małą cząsteczką naśladującą działanie BDNF. Odkrycie to stanowi istotny krok w kierunku wykorzystania sygnalizacji BDNF–TrkB w leczeniu chorób.
Dodatkowym atutem 7,8-DHF jest to, że można go podawać doustnie, wspiera proces powstawania nowych neuronów u dorosłych i wykazuje działanie przeciwdepresyjne u myszy (mierzone testem wymuszonego pływania). Od czasu odkrycia cząsteczka ta wykazała wiele efektów ochronnych wobec neuronów, zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i w modelach zwierzęcych, obejmujących organizmy zdrowe i chore. Między innymi:
- poprawiała funkcje poznawcze w modelach mysich choroby Alzheimera,
- wzmacniała pamięć emocjonalną i zapobiegała utracie pamięci wywołanej stresem,
- chroniła komórki przed uszkodzeniami DNA powodowanymi przez nadtlenek wodoru,
- wykazywała działanie neuroprotekcyjne w modelach urazu mózgu.
Zgromadzone dowody wskazują więc, że 7,8-DHF jest obiecującym kandydatem do dalszych badań i potencjalnego zastosowania w leczeniu różnych zaburzeń neurorozwojowych, w których nieprawidłowości w szlaku BDNF–TrkB odgrywają kluczową rolę.
Omega-3 od testosterone.pl – niezastąpiony suplement na wsparcie pracy mózgu – KUP TUTAJ
7,8-DHF wykazuje silne działanie terapeutyczne wobec choroby Alzheimera
Coraz więcej dowodów wskazuje, że 7,8-dihydroksyflawon (7,8-DHF) naśladuje naturalne działanie BDNF i może mieć korzystny wpływ w leczeniu wielu chorób neurologicznych, takich jak Parkinson, Huntington, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, zespół stresu pourazowego czy zespół Retta. Dodatkowo wykazuje działanie wspomagające regenerację aksonów, chroni przed degeneracją komórek nerwowych w uchu wewnętrznym, a także ma znaczenie w leczeniu depresji.
W przypadku choroby Alzheimera – głównej przyczyny otępienia na świecie – choroba ta charakteryzuje się odkładaniem w mózgu białka beta-amyloidu oraz patologicznych form białka Tau. Uważa się, że zmniejszenie ilości BDNF lub osłabienie działania receptora TrkB może odgrywać rolę w rozwoju tej choroby. Rzeczywiście, u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdza się niższy poziom BDNF w mózgu, a dostarczanie genu BDNF poprawia funkcjonowanie w modelach zwierzęcych. Co więcej, BDNF poprawia pamięć i zdolności uczenia się u zwierząt z objawami otępienia. Te dane sugerują, że BDNF mógłby być użytecznym środkiem w terapii Alzheimera.
W chorobie Alzheimera obserwuje się także osłabienie przewodnictwa nerwowego związanego z acetylocholiną, wynikające z obumierania neuronów oraz spadku aktywności enzymu produkującego ten neuroprzekaźnik. Obecne leki na Alzheimera – inhibitory acetylocholinoesterazy i antagoniści receptora NMDA – mogą jedynie spowolnić rozwój objawów, ale nie zatrzymują odkładania się blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych ani nie ratują traconych neuronów.
Tymczasem 7,8-DHF wykazuje silne działanie wspierające powstawanie nowych neuronów, zwłaszcza w hipokampie – obszarze mózgu odpowiedzialnym za pamięć. Podawany doustnie myszom przez kilka tygodni znacznie zwiększał neurogenezę. Podobny efekt zaobserwowano w modelach zwierzęcych depresji i choroby Alzheimera. Badania na myszach transgenicznych (5XFAD), które posiadają mutacje prowadzące do objawów podobnych do choroby Alzheimera, pokazały, że 7,8-DHF poprawia pamięć, przywraca prawidłowe działanie szlaku TrkB i jednocześnie zmniejsza produkcję beta-amyloidu. Działa to poprzez obniżanie poziomu enzymu BACE1, który jest odpowiedzialny za początkowy etap powstawania tego toksycznego białka.
Dalsze doświadczenia potwierdziły, że przewlekłe doustne podawanie 7,8-DHF chroni neurony przed śmiercią wywołaną przez beta-amyloid, wspiera rozwój dendrytów i powstawanie nowych synaps, a także zapobiega odkładaniu się złogów amyloidowych. W innych modelach zwierzęcych 7,8-DHF zwiększał gęstość kolców dendrytycznych, ograniczał utratę synaps i neuronów oraz poprawiał pamięć przestrzenną.
Wszystkie te wyniki mocno wskazują, że 7,8-DHF może być nowym, skutecznym i bioaktywnym lekiem doustnym w leczeniu choroby Alzheimera.
Działanie 7,8-DHF w stwardnieniu rozsianym
Stwardnienie rozsiane (MS) jest ciężką, przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy atakuje ośrodkowy układ nerwowy. Choroba uszkadza głównie osłonkę mielinową aksonów, co prowadzi do zaburzeń czucia i różnorodnych deficytów neurologicznych. Do pierwszych objawów klinicznych należą m.in. zaburzenia czucia (parestezje, dysestezje), zaburzenia równowagi (ataksja) i podwójne widzenie. W diagnostyce stwardnienia rozsianego wykorzystuje się obecność charakterystycznych zmian (tzw. blaszek) w istocie białej mózgu lub rdzenia kręgowego oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem przewlekłego stanu zapalnego.
Obecnie nie istnieją leki, które skutecznie zapobiegałyby uszkodzeniom mieliny i aksonów. Leczenie ogranicza się do kontrolowania przewlekłego zapalenia. Aby badać mechanizmy choroby, w modelach zwierzęcych stosuje się indukowane autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE), które naśladuje patologię SM.
Badania na myszach z EAE wykazały, że doustne podawanie 7,8-DHF przez 28 dni łagodzi nasilenie objawów choroby (choć nie wpływa na jej początek). U zwierząt z EAE występował silny stan zapalny w istocie białej rdzenia kręgowego, natomiast leczenie 7,8-DHF zmniejszało liczbę aktywnych komórek układu odpornościowego oraz redukowało poziom prozapalnych cytokin (takich jak TNFα, IFN-γ i IL-17), a jednocześnie zwiększało ilość przeciwzapalnej cytokiny IL-10 w istocie szarej. Choć wyniki są obiecujące, potrzebne są dalsze badania w innych modelach, aby potwierdzić potencjał 7,8-DHF jako leku przeciw SM.
Monohydrat kreatyny od testosterone.pl – wpływa także na kondycję mózgu – KUP TUTAJ
7,8-DHF zapobiega otyłości poprzez aktywację receptora TrkB w mięśniach
Otyłość to choroba związana z zaburzeniami metabolizmu, która na świecie występuje coraz częściej. Według Światowej Organizacji Zdrowia w 2014 roku ponad 39% dorosłych (około 1,9 miliarda osób) miało nadwagę, a wśród nich ponad 600 milionów (13%) było otyłych. To dwa razy więcej niż w roku 1980. Dlatego poszukiwanie skutecznych leków ograniczających przyrost masy ciała jest obecnie bardzo ważnym kierunkiem badań.
Szlak BDNF/TrkB, znany głównie z roli w układzie nerwowym, reguluje także apetyt i masę ciała. U zwierząt podawanie BDNF zmniejsza ilość przyjmowanego pokarmu, natomiast jego niedobór prowadzi do nadmiernego jedzenia i otyłości. Badania pokazują też, że BDNF reguluje metabolizm energii zarówno w mózgu, jak i w innych narządach. U osób otyłych i chorych na cukrzycę typu 2 stwierdza się niższy poziom BDNF. Co ważne, BDNF występuje również w mięśniach, a aktywność fizyczna zwiększa jego poziom w mózgu, we krwi i w tkance mięśniowej. Odkryto, że BDNF w mięśniach pobudza enzymy odpowiedzialne za spalanie tłuszczów, co oznacza, że działa on także jako białko wspomagające metabolizm.
Ponieważ BDNF ma działanie przeciwotyłościowe, naukowcy sprawdzili, czy podobnie może działać jego naśladowca – 7,8-dihydroksyflawon (7,8-DHF). Myszy otrzymywały go w wodzie do picia przez 6 miesięcy, zarówno na diecie standardowej, jak i wysokotłuszczowej. Okazało się, że 7,8-DHF nie zmniejsza apetytu (w przeciwieństwie do BDNF), ale wyraźnie ogranicza przyrost masy ciała, szczególnie u zwierząt karmionych dietą wysokotłuszczową. Masa tkanki tłuszczowej była niższa o około 20–30%. Dodatkowe badania wykazały, że pod wpływem 7,8-DHF organizm bardziej chętnie spala tłuszcze jako główne źródło energii.
Mechanizm tego działania polega na tym, że 7,8-DHF aktywuje receptory TrkB w mięśniach, co zwiększa produkcję białek przyspieszających spalanie energii i tłuszczów. W efekcie mięśnie zużywają więcej energii, a zwierzęta pozostają szczupłe. Co ciekawe, efekt ten był wyraźny głównie u samic, prawdopodobnie z powodu działania estrogenów.
Myszy, które otrzymywały 7,8-DHF, miały także lepsze parametry metaboliczne: niższy poziom glukozy we krwi, wyższy poziom wrażliwości tkanek na insulinę (wątroby, tłuszczu i mięśni), a także lepszy poziom samej insuliny. Oznacza to, że 7,8-DHF może łagodzić również cukrzycę związaną z otyłością.
Potencjalne negatywne skutki działania 7,8-DHF
Chociaż dostępne dane wskazują, że 7,8-dihydroksyflawon (7,8-DHF) ma duży potencjał jako nowy środek terapeutyczny, należy zachować ostrożność, ponieważ – jak każdy lek – może on powodować działania niepożądane.
Jednym z możliwych zagrożeń jest to, że wysokie poziomy BDNF mogą prowadzić do nadmiernej pobudliwości układu nerwowego, co sprzyja występowaniu napadów padaczkowych. Badania na zwierzętach pokazały, że podawanie BDNF do hipokampa może wywoływać zjawiska podobne do napadów. U myszy genetycznie zmodyfikowanych tak, by wytwarzały więcej BDNF, napady wywołane kwasem kainowym były silniejsze niż u zwierząt kontrolnych, a same neurony wykazywały większą podatność na pobudzenie. W innych badaniach takie myszy miały także problemy z uczeniem się i pamięcią krótkotrwałą.
Dodatkowym czynnikiem ryzyka jest rola BDNF w przewodzeniu bodźców bólowych – wysokie stężenia tego białka lub nadmierna wrażliwość na jego działanie są powiązane ze zjawiskiem nadwrażliwości bólowej. Potwierdzono to w modelach neuropatycznego bólu i allodynii (czyli odczuwania bólu w odpowiedzi na bodźce normalnie niebolesne).
Długotrwałe podwyższenie poziomu BDNF u zwierząt prowadziło także do rozwoju napadów padaczkowych w wieku dorosłym, wraz ze zmianami w sieciach neuronalnych hipokampa, które sprzyjają epilepsji. Nadmiernie aktywna sygnalizacja BDNF–TrkB została też powiązana z niektórymi rzadkimi formami padaczki u ludzi, np. napadami śmiechowymi związanymi z guzami podwzgórza.
Działanie 7,8-DHF w urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI)
Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) jest jedną z głównych przyczyn trwałych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego. Powstaje w wyniku działania siły mechanicznej z zewnątrz i niestety wciąż istnieje niewiele skutecznych metod leczenia. TBI prowadzi do zaburzeń lub utraty funkcji mózgu – zarówno w wyniku bezpośrednich uszkodzeń w momencie urazu (tzw. uraz pierwotny), jak i stopniowych uszkodzeń w sąsiednich tkankach (uraz wtórny). Procesy te obejmują zaburzenia metaboliczne, nadmierne wydzielanie substancji pobudzających neurony (ekscytotoksyn), produkcję wolnych rodników i tlenku azotu, co skutkuje stresem oksydacyjnym, stanem zapalnym, a w konsekwencji zanikiem mózgu i neurodegeneracją. Takie zmiany powodują poważne zaburzenia ruchowe i poznawcze, często prowadząc do długotrwałej niepełnosprawności.
Do badań nad potencjałem terapeutycznym 7,8-DHF w TBI stosuje się różne modele zwierzęce, w tym kontrolowane uszkodzenie kory mózgowej (CCI) oraz uraz ciśnieniowy (FPI), które dobrze odwzorowują kluczowe mechanizmy choroby. Badania wykazały, że 7,8-DHF wywiera działanie ochronne zarówno przy podaniu przed, jak i po urazie. Podawanie DHF po TBI poprawia funkcje ruchowe i poznawcze w modelach CCI i FPI.
W jednym z badań wykazano, że 7,8-DHF chroni neurony korowe przed toksycznym uszkodzeniem i apoptozą wywołaną urazem mechanicznym. U myszy podanie 7,8-DHF po urazie zmniejszało obrzęk mózgu, objętość uszkodzeń i liczbę obumierających neuronów. Inne badania pokazały, że podanie leku w dawce 5 mg/kg zapobiegało utracie kolców dendrytycznych w neuronach kory. Co istotne, dłuższe leczenie (2 tygodnie) zwiększało neurogenezę i rozwój dendrytów w hipokampie, co wspierało procesy pamięci i uczenia się.
Podanie 7,8-DHF jeszcze przed urazem chroniło niedojrzałe neurony hipokampa przed toksycznym działaniem nadmiernej stymulacji. Podobne wyniki uzyskano u myszy – lek zapobiegał śmierci niedojrzałych neuronów w hipokampie w ciągu 24 godzin po urazie. W modelu szczurzym z urazem FPI podawanie DHF przez 7 dni poprawiało plastyczność synaptyczną w hipokampie i wspierało tworzenie nowych połączeń synaptycznych. Oprócz tego łagodziło spadek poziomu białek związanych z plastycznością i regeneracją mózgu, takich jak CREB, GAP-43, syntaksyna-3 czy synaptofizyna. Wpływało także korzystnie na procesy związane z funkcjonowaniem mitochondriów i równowagą energetyczną komórek, które są zaburzone po urazie.
Mechanizm działania DHF w TBI wiąże się z aktywacją szlaku BDNF/TrkB, który ulega zakłóceniu w wyniku urazu. Lek zwiększa fosforylację receptora TrkB i aktywuje dalsze szlaki sygnałowe wspierające przeżycie neuronów (PI3K/Akt-CREB). Dzięki temu chroni neurony i tkanki mózgu przed uszkodzeniem.
Ponieważ obecnie nie ma skutecznej terapii przywracającej funkcje mózgu po TBI, a dostępne leczenie ogranicza się do minimalizowania skutków wtórnych uszkodzeń, stosowanie 7,8-DHF może w przyszłości stanowić obiecującą strategię terapeutyczną przeciwdziałającą konsekwencjom urazów mózgu.
Taurynian magnezu – wycisza układ nerwowy – KUP TUTAJ
Leczenie schizofrenii
Schizofrenia to zaburzenie rozwojowe mózgu, które zaczyna się we wczesnym okresie życia i dotyczy około 1% populacji. Objawy dzielą się na:
pozytywne – np. halucynacje i urojenia,
negatywne – np. brak odczuwania przyjemności, osłabione emocje,
poznawcze – problemy z pamięcią, koncentracją i myśleniem.
Przyczyny schizofrenii są złożone – duże znaczenie mają czynniki genetyczne, ale także środowiskowe, szczególnie we wczesnym rozwoju.
Wiele badań wskazuje, że ważną rolę w schizofrenii odgrywa BDNF, czyli białko wspierające neurony. U pacjentów ze schizofrenią stwierdza się obniżony poziom BDNF zarówno w mózgu (badania pośmiertne), jak i we krwi. Niższe stężenia BDNF obserwuje się nawet u osób w pierwszym epizodzie choroby, które jeszcze nie przyjmowały leków. Istnieją jednak pewne wątpliwości, czy poziom BDNF we krwi dokładnie odzwierciedla jego poziom w mózgu, ponieważ zależy to m.in. od bariery krew–mózg. Mimo to większość danych sugeruje, że zaburzenia sygnalizacji BDNF–TrkB są istotnym elementem schizofrenii.
Znaczenie ma także częsta w populacji zmiana genetyczna w genie BDNF (polimorfizm Val66Met). Jej „Met” wariant wiąże się z wcześniejszym początkiem choroby i gorszą pamięcią werbalną – zarówno u osób chorych, jak i zdrowych.
Nieprawidłowości w poziomie BDNF obserwuje się także w różnych modelach zwierzęcych schizofrenii, co dodatkowo potwierdza jego rolę w chorobie.
Leki przeciwpsychotyczne pomagają głównie w objawach pozytywnych (halucynacje, urojenia). Ciekawe jest to, że pacjenci leczeni tzw. lekami atypowymi (np. olanzapina) mają wyższe poziomy BDNF, podczas gdy leki starsze (np. haloperidol) mogą je obniżać. Także leki przeciwdepresyjne (np. fluwoksamina) w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi poprawiają pamięć i wiąże się to ze wzrostem BDNF. Podobny korzystny wpływ ma aktywność fizyczna – zmniejsza objawy, poprawia pamięć i podnosi poziom BDNF.
W przypadku 7,8-dihydroksyflawonu (7,8-DHF) przeprowadzono dotąd tylko dwa badania na zwierzętach. W jednym z nich 7,8-DHF poprawił przetwarzanie bodźców w modelu myszy z objawami schizofrenii wywołanymi metamfetaminą, a w drugim przywrócił prawidłową sygnalizację BDNF–TrkB, poprawił plastyczność synaptyczną w hipokampie i zdolności uczenia się u szczurów.
Te wyniki sugerują, że 7,8-DHF może być w przyszłości stosowany jako dodatkowe leczenie w schizofrenii. Jest to szczególnie ważne, ponieważ obecne leki słabo radzą sobie z objawami poznawczymi – problemami z pamięcią i uczeniem się – a właśnie w tym obszarze 7,8-DHF może przynieść korzyści.
Podsumowanie
7,8-dihydroksyflawon (7,8-DHF) to naturalny związek roślinny, który naśladuje działanie czynnika BDNF i aktywuje jego receptor TrkB. W przeciwieństwie do samego BDNF, 7,8-DHF jest stabilny, łatwo przenika do mózgu i może być podawany doustnie, co czyni go atrakcyjnym kandydatem na lek.
Badania przedkliniczne pokazują, że 7,8-DHF wspiera przeżycie neuronów, sprzyja powstawaniu nowych komórek nerwowych i poprawia plastyczność synaptyczną. Wykazuje też działanie przeciwdepresyjne, neuroprotekcyjne i przeciwzapalne, a dodatkowo poprawia metabolizm energetyczny i ogranicza przyrost masy ciała.
W modelach chorób mózgu 7,8-DHF poprawiał pamięć i funkcje poznawcze, zmniejszał produkcję amyloidu w chorobie Alzheimera, łagodził stan zapalny w stwardnieniu rozsianym, a także chronił neurony przed śmiercią po urazie mózgu. W badaniach nad schizofrenią wykazano, że może normalizować zaburzoną sygnalizację BDNF–TrkB i wspierać funkcje poznawcze, które nie reagują dobrze na obecne leki. Ponadto 7,8-DHF wpływa korzystnie na metabolizm mięśni, zwiększając spalanie tłuszczów i poprawiając wrażliwość tkanek na insulinę.
Literatura
Chao, M. V. (1994). The p75 neurotrophin receptor. Journal of Neurobiology, 25(11), 1373–1385. https://doi.org/10.1002/neu.480251106
Fletcher, J. M., & Hughes, R. A. (2006). Novel monocyclic and bicyclic loop mimetics of brain-derived neurotrophic factor. Journal of Peptide Science, 12(7), 515–524. https://doi.org/10.1002/psc.760
Friedman, W. J., & Greene, L. A. (1999). Neurotrophin signaling via Trks and p75. Experimental Cell Research, 253(1), 131–142. https://doi.org/10.1006/excr.1999.4705
Gupta, V. K., You, Y., Li, J. C., Klistorner, A., & Graham, S. L. (2013). Protective effects of 7,8-dihydroxyflavone on retinal ganglion and RGC-5 cells against excitotoxic and oxidative stress. Journal of Molecular Neuroscience, 49(1), 96–104. https://doi.org/10.1007/s12031-012-9899-x
Han, X., Zhu, S., Wang, B., Chen, L., Li, R., Yao, W., et al. (2014). Antioxidant action of 7,8-dihydroxyflavone protects PC12 cells against 6-hydroxydopamine-induced cytotoxicity. Neurochemistry International, 64, 18–23. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2013.10.018
Han, X. H., Cheng, M. N., Chen, L., Fang, H., Wang, L. J., Li, X. T., et al. (2014). 7,8-dihydroxyflavone protects PC12 cells against 6-hydroxydopamine-induced cell death through modulating PI3K/Akt and JNK pathways. Neuroscience Letters, 581, 85–88. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2014.08.016
Jang, S. W., Liu, X., Yepes, M., Shepherd, K. R., Miller, G. W., Liu, Y., et al. (2010). A selective TrkB agonist with potent neurotrophic activities by 7,8-dihydroxyflavone. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 107(6), 2687–2692. https://doi.org/10.1073/pnas.0913572107
Jiang, M., Peng, Q., Liu, X., Jin, J., Hou, Z., Zhang, J., et al. (2013). Small-molecule TrkB receptor agonists improve motor function and extend survival in a mouse model of Huntington’s disease. Human Molecular Genetics, 22(12), 2462–2470. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt098
Lee, F. S., & Chao, M. V. (2001). Activation of Trk neurotrophin receptors in the absence of neurotrophins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 98(7), 3555–3560. https://doi.org/10.1073/pnas.061020198
Lee, F. S., Rajagopal, R., Kim, A. H., Chang, P. C., & Chao, M. V. (2002). Activation of Trk neurotrophin receptor signaling by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptides. Journal of Biological Chemistry, 277(11), 9096–9102. https://doi.org/10.1074/jbc.M107421200
Liu, X., Chan, C. B., Qi, Q., Xiao, G., Luo, H. R., He, X., et al. (2012). Optimization of a small tropomyosin-related kinase B (TrkB) agonist 7,8-dihydroxyflavone active in mouse models of depression. Journal of Medicinal Chemistry, 55(19), 8524–8537. https://doi.org/10.1021/jm301099x
Liu, X., Obianyo, O., Chan, C. B., Huang, J., Xue, S., Yang, J. J., et al. (2014). Biochemical and biophysical investigation of the brain-derived neurotrophic factor mimetic 7,8-dihydroxyflavone in the binding and activation of the TrkB receptor. Journal of Biological Chemistry, 289(40), 27571–27584. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.562561
Merighi, A., Salio, C., Ghirri, A., Lossi, L., Ferrini, F., Betelli, C., & Bardoni, R. (2008). BDNF as a pain modulator. Progress in Neurobiology, 85(3), 297–317. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2008.04.004
Molina-Holgado, F., Doherty, P., & Williams, G. (2008). Tandem repeat peptide strategy for the design of neurotrophic factor mimetics. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets, 7(2), 110–119.
Nagappan, G., & Lu, B. (2005). Activity-dependent modulation of the BDNF receptor TrkB: Mechanisms and implications. Trends in Neurosciences, 28(9), 464–471. https://doi.org/10.1016/j.tins.2005.07.003
O’Leary, P. D., & Hughes, R. A. (2003). Design of potent peptide mimetics of brain-derived neurotrophic factor. Journal of Biological Chemistry, 278(28), 25738–25744. https://doi.org/10.1074/jbc.M303209200
Qian, M. D., Zhang, J., Tan, X. Y., Wood, A., Gill, D., & Cho, S. (2006). Novel agonist monoclonal antibodies activate TrkB receptors and demonstrate potent neurotrophic activities. Journal of Neuroscience, 26(37), 9394–9403. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1118-06.2006
Rajagopal, R., Chen, Z. Y., Lee, F. S., & Chao, M. V. (2004). Transactivation of Trk neurotrophin receptors by G-protein-coupled receptor ligands occurs on intracellular membranes. Journal of Neuroscience, 24(30), 6650–6658. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0010-04.2004
Wu, C. H., Hung, T. H., Chen, C. C., Ke, C. H., Lee, C. Y., Wang, P. Y., et al. (2014). Post-injury treatment with 7,8-dihydroxyflavone, a TrkB receptor agonist, protects against experimental traumatic brain injury via PI3K/Akt signaling. PLoS ONE, 9(11), e113397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0113397
