Zmęczenie, złe samopoczucie i obniżone libido wydają się być zwyczajnymi cechami wśród starszych mężczyzn. Bardzo często jest to związane z obniżoną zdolnością do produkcji męskiego hormonu płciowego – testosteronu. Stan ten nazywa się hipogonadyzmem. Terapie zastępcze testosteronem są tematem tabu w Polsce. W innych krajach jest to normalne zjawisko. Nieświadomość, sceptyczne podejście pacjentów i niekompetentność lekarzy tworzą niebezpieczną mieszankę opóźniająca progres w leczeniu hipogonadyzmu w naszym kraju. Celem artykułu jest przybliżenie tematyki TRT i zapoznanie ludzi z aspektami jej zastosowania.

Skróty

T – testosteron

LH – hormon luteinizujący

FSH – hormon folikulotropowy

DHT – dihydrotestosteron

GnRH – Gonadoliberyna

hCG – gonadotropina kosmówkowa

CC – cytrynian klomifenu

TRT – terapia zastępcza testosteronem

E – estrogeny

E2 – estradiol

AAS – steroidy anaboliczno – androgenne

SHBG – Globulina wiążąca hormony płciowe

ITT – Wewnątrzjądrowy testosteron

Oś HPG – oś podwzgórze-przysadka-gonady

PSA – swoisty antygen sterczowegy

Statystyki

Szacuje się, że hipogonadyzm dotyka od 2 do 4 milionów mężczyzn w Stanach Zjednoczonych. Wielu pacjentów może odnieść znaczne korzyści z leczenia. Badanie przeprowadzone w 2013 roku przez Food and Drug Administration (FDA) wykazało, że liczba recept na TRT wzrosła z 1,2 do 2,2 miliona pacjentów w latach 2009–2012 (12,4% tych pacjentów miało 39 lat) [23]. Jednak tylko 5% dotkniętych chorobą mężczyzn jest obecnie leczonych. Spadek poziomu testosteronu w surowicy wydaje się być stopniowym, związanym z wiekiem procesem. W wieku od 20 do 30 lat mężczyźni doświadczają spadku poziomu T i wolnego T odpowiednio o 0,4% i 1,3% rocznie [22]. Stężenia testosteronu spadają wraz z wiekiem, przy bardziej stromym spadku biodostępności i wolnego testosteronu w porównaniu z całkowitymi stężeniami testosteronu [19,20]. U starszych mężczyzn w wieku powyżej 65 lub 70 lat zmiany całkowitego testosteronu są przyćmione przez bardziej znaczący spadek poziomu wolnego testosteronu [21]. Jest to konsekwencja związanego z wiekiem wzrostu poziomu globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Chociaż spadek jest stopniowy, przed ósmą dekadą, według Baltimore Longitudinal Study, 30% mężczyzn miało całkowite wartości testosteronu w zakresie hipogonadalnym, a 50% miało niskie wartości wolnego testosteronu. Według analizy [24] statystyk bazy danych National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) poziomy T w surowicy wśród mężczyzn w wieku 15-39 średnie poziomy T w USA spadły w latach 1999-2016. A średnia wartość BMI (wskaźnik masy ciała) odwrotnie – wzrosła. Szacuje się również, że do 2025 roku ponad 6,5 miliona mężczyzn w Stanach Zjednoczonych będzie miało objawowy niedobór androgenów [25]. Ponadto 20%-30% niepłodnych mężczyzn ma niski poziom T lub podwyższony poziom LH [26].

Testosteron i TRT

Testosteron jest niezbędnym hormonem dla mężczyzn, potrzebnym do różnicowania, wzrostu rozwojowego i utrzymania fenotypu. W porównaniu z nagłym spadkiem estrogenu w okresie menopauzy u kobiet, poziom testosteronu spada stopniowo wraz z wiekiem u mężczyzn.

Głównymi celami TRT jest przywrócenie prawidłowych stężeń T w surowicy, unikanie stężeń ponadfizjologicznych lub poniżej normy oraz złagodzenie klinicznych objawów niedoboru androgenów [82]. Najlepiej jest to osiągnąć stosując naturalne T, a nie syntetyczne androgeny, ponieważ pełne spektrum działania androgenów można osiągnąć dopiero po aromatyzacji T do estradiolu i 5α-redukcji do dihydrotestosteronu (DHT).

Hipogonadzym

Hipogonadyzm męski to zespół objawów klinicznych, w którym występuje niski poziom testosteronu tj. testosteron całkowity w surowicy <10–12 nmol/l (<2,88–3,46 ng/ml) oraz niska produkcja plemników. Hipogonadyzm męski jest klasyfikowany w zależności od tego, czy patologia występuje w jądrze (hipogonadyzm pierwotny) czy przysadkowo-podwzgórzowy (hipogonadyzm wtórny).

Pierwotny hipogonadyzm charakteryzuje się podwyższonym poziomem hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w odpowiedzi na zmniejszone sprzężenie zwrotne testosteronu (oraz estradiolu i inhibiny B). Hipogonadyzm wtórny charakteryzuje się niskim poziomem testosteronu związanym z niskim lub normalnym poziomem FSH i/lub LH.

Kiedy hipogonadyzm występuje u starszego mężczyzny, stan ten jest często nazywany andropauzą lub hipogonadyzmem o późnym początku. Niski poziom testosteronu związany z wiekiem ma cechy zarówno pierwotnego, jak i wtórnego hipogonadyzmu i jest związany z obniżeniem całkowitego testosteronu (tj. wolnego testosteronu plus testosteron związany z białkiem), obniżeniem wolnego testosteronu związanego ze wzrostem globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz zmiany we wzorcu uwalniania LH (zmniejszona amplituda wyrzutów, zwiększona częstotliwość wyrzutów, zwiększona i zwiększone poziomy podstawowe).

Objawy i oznaki wskazujące na niedobór androgenów obejmują zmniejszone pożądanie i aktywność seksualną, zaburzenia erekcji, zmniejszone spontaniczne erekcje, niepełny lub opóźniony rozwój płciowy, eunuchoidyzm, małe jądra, ginekomastię, utratę włosów na ciele/ograniczenie golenia, niepłodność, zmniejszoną masę kostną i uderzenia gorąca /pocenie się. Mniej specyficzne objawy i oznaki to zmniejszenie energii i motywacji, zmniejszenie wydolności fizycznej, wahania nastroju, słaba koncentracja i pamięć, zaburzenia snu, anemia, zmniejszenie masy i siły mięśni oraz zwiększenie tkanki tłuszczowej, zasypianie po posiłkach, pogorszenie wydajności w pracy, utrata wzrostu.

Longjack od Apollo’s Hegemony – naturalny boost libido

Diagnostyka, monitoring i przeprowadzenie TRT w praktyce

Testosteron we krwi wiąże się głównie z białkami surowicy, a tylko 2% hormonu krąży w postaci wolnego testosteronu. Globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) odpowiada za 60% wiązania testosteronu, a 40% całkowitego testosteronu wiąże się z albuminą lub innymi białkami. Biodostępny testosteron, odnoszący się do testosteronu wolnego i związanego z albuminą, jest uważany za odzwierciedlający aktywny biologicznie, krążący testosteron danej osoby. Parametry biochemiczne powszechnie stosowane do oceny niedoboru androgenów obejmują testosteron całkowity (T), wolny testosteron, obliczony wolny testosteron, biodostępny testosteron (bT) oraz wskaźnik wolnego androgenu [46]. Teoretycznie bT jest najdokładniejsze; jednak nie ustalono standardowej metody pomiaru bT. Praktycznie poranny T jest najszerzej akceptowanym parametrem zastępczym, ale wyniki okazują się mylące, gdy SHBG jest podwyższone. Rozpoznanie niskiego poziomu testosteronu należy postawić dopiero po wykonaniu dwóch pomiarów T w oddzielnych momentach między godziną 8 a 11 rano ze względu na dobowy rytm produkcji testosteronu przez jądra. Wolny pomiar T jest zalecany, gdy pomiar T nie jest odpowiedni. U osób z klinicznym podejrzeniem obniżonego poziomu testosteronu, poziom SHBG powinien być oceniany, jeśli T jest niższy do normalnego lub graniczny, zwłaszcza u otyłych lub starszych mężczyzn [37]. Obliczanie wolnego testosteronu na podstawie poziomu testosteronu i SHBG w surowicy może być stosowane w celu uniknięcia nieścisłości w ocenie indywidualnego stopnia androgenności w opłacalny sposób [48, 49]. W Internecie istnieje wiele stron internetowych, za pomocą których można obliczyć wolny i bioaktywny testosteron na podstawie badań SHBG, albuminy i T. Przykład: http://www.issam.ch/freetesto.htm.

Przebieg czasowy efektów TRT jest zmienny. Poprawa energii i funkcji seksualnych oraz wzrost masy beztłuszczowej, objętości prostaty i erytropoezy następuje w ciągu pierwszych trzech do sześciu miesięcy, podczas gdy pełny wpływ na gęstość mineralną kości osiąga się dopiero po 24 miesiącach [51]. Pacjenta należy ocenić pod kątem poprawy wyników po 3, 6 i 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie raz w roku, aby ocenić, czy objawy ustąpiły [52].

Celem TRT jest zwiększenie i utrzymanie poziomu T w surowicy w średnim zakresie wartości referencyjnych dla młodych zdrowych osób dorosłych (np. 400–700 ng/dl [14,1–24,5 nmol/l]). T powinien być mierzony 3 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii lub zmianie dawki, a następnie, jeśli jest stabilny, monitorowanie powinno być wykonywane co 6-12 miesięcy [52]. Czas pomiaru T w surowicy różni się w zależności od użytego preparatu.

W przypadku mężczyzn leczonych transdermalnym plastrem testosteronowym, poziom w surowicy należy mierzyć 3 do 12 godzin po nałożeniu plastra. U pacjentów otrzymujących tabletki testosteronu podpoliczkowe, poziom w surowicy należy zmierzyć bezpośrednio przed zastosowaniem. Pacjenci stosujący żel testosteronowy mogą mieć sprawdzany poziom w dowolnym momencie po co najmniej 1 tygodniu terapii. Formy injekcyjne: długa forma – pomiędzy dawkami, ekstradługa forma – przed kolejną dawką [53]. We wszystkich przypadkach należy również monitorować biodostępny poziom testosteronu, ponieważ terapia testosteronem obniża SHBG.

Jeżeli T jest powyżej lub poniżej zakresu docelowego, należy dokonać odpowiednich dostosowań w dawkach lub odstępach między dawkami, aby uniknąć konsekwentnie stężeń suprafizjologicznych lub subterapeutycznych.

Hematokryt należy sprawdzać na początku, po 3 i 6 miesiącach, a następnie raz w roku. Jeśli hematokryt jest większy niż 54%, terapię trzeba przerwać, aż hematokryt obniży się do bezpiecznego poziomu; ocenić pacjenta pod kątem niedotlenienia i bezdechu sennego; wznowić terapię zmniejszoną dawką. Gęstość mineralna kości kręgosłupa lędźwiowego i/lub szyjki kości udowej należy mierzyć przed rozpoczęciem leczenia i co 1 do 2 lat terapii testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem i osteoporozą, lub złamaniami.

U mężczyzn w wieku powyżej 50 lat lub starszych niż 40 lat z wyjściowym PSA > 0,6 ng/ml należy wykonać badanie palcowe i zmierzyć poziom PSA przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3, 6, 12 miesiącach i następnie corocznie lub zgodnie z wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych w kierunku raka prostaty, w zależności od wieku i rasy pacjenta [50]. Niektórzy sugerują również szacowanie ryzyka raka prostaty za pomocą kalkulatora ryzyka raka prostaty u mężczyzn w wieku powyżej 55 lat na początku badania [51]. W trakcie obserwacji należy zasięgnąć porady urologicznej, jeśli występuje wzrost stężenia PSA w surowicy > 1,4 ng/ml w dowolnym 12-miesięcznym okresie TRT lub wykrycie zaburzeń w teście palcowym.

Zaburzenie spermatogenezy

T hamuje wydzielanie GnRH i gonadotropin. Egzogenne podanie syntetycznego T powoduje ujemne sprzężenie zwrotne na osi podwzgórze-przysadka, hamując GnRH, a tym samym hamując wydzielanie FSH i LH. Supresja gonadotropin powoduje zmniejszenie stężenia wewnątrzjądrowego T (ITT) i całkowitej produkcji T. Normalnie stężenia ITT są około 50–100 razy większe od stężeń w surowicy. Egzogenne terapie T mogą hamować wytwarzanie ITT do takiego stopnia, że ​​spermatogeneza może być dramatycznie zaburzona przy stężeniach ITT poniżej 20 ng/ml [4]. ITT jest bezwzględnym warunkiem prawidłowej spermatogenezy. Całkowite zahamowanie ITT może skutkować azoospermią [5]. U mężczyzn stosujących sterydy anaboliczne, pomimo prawidłowego lub wysokiego stężenia androgenów w surowicy, może brakować stężeń ITT niezbędnych do utrzymania spermatogenezy. Wielu mężczyzn używających sterydów anabolicznych są narażeni hipogonadyzmem hipogonadotropowym z następczym zanikiem jąder. Stosowanie sterydów anabolicznych często prowadzi do oligozoospermii lub azoospermii wraz z zaburzeniami ruchliwości i morfologii plemników [6].

W badaniu przeprowadzonym przez WHO oceniono 271 mężczyzn, którzy otrzymywali 200 mg T enantat tygodniowo [29]. Po 6 miesiącach 157 (65%) mężczyzn miało azoospermię. Średni czas do powstania azoospermii wynosił 120 dni. Po 6 miesiącach leczenia pacjenci weszli w fazę rekonwalescencji. Chociaż 84% mężczyzn było w stanie osiągnąć gęstość plemników >20 mln/ml po medianie 3,7 miesiąca, tylko 46% pacjentów było w stanie osiągnąć wyjściową gęstość plemników.

Zestaw ziół na podtzrymanie meskięgo zdrowia od Apollo’s Hegemony

Alternatywne terapie hormonalne

W przypadku mężczyzn z hipogonadyzmem, którzy pragną chronić swoją przyszłą płodność, należy odradzać stosowanie egzogennego T. To samo dotyczy tych, kto po prostu boi się i jest sceptycznie nastawiony do terapii. Jak wykazano w badaniach dotyczących antykoncepcji, przerwanie terapii T może skutkować przywróceniem wyjściowego stężenia T w surowicy. Jednak ci mężczyźni z hipogonadyzmem mogą odczuwać wyraźne objawy i pragnąć wyższych poziomów T w surowicy. Zamiast kontynuować terapię egzogenną T, bardziej odpowiednim podejściem u tych pacjentów jest zwiększenie ich własnej produkcji endogennego T.

Klomifenoterapia

CC jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego. Cytrynian klomifenu jest lekiem pozarejestracyjnym w hipogonadyzmie i jest jednym z leków warunkowo wspieranych przez wytyczne AUA w leczeniu mężczyzn z hipogonadyzmem, którzy chcą zachować płodność [7].

FDA początkowo zatwierdziła ten lek do promowania owulacji u pacjentek z zaburzeniami bezowulacyjnymi, takimi jak zespół policystycznych jajników, ale zaobserwowano również, że lek zwiększa wrażliwość komórek jajnika na hormony przysadki. Innowacje w leczeniu kobiet z niepłodnością umożliwiła lepsze zrozumienie wpływu CC na oś HPG, a lek był później badany pod kątem pozarejestracyjnego stosowania w niepłodności z czynnika męskiego [8]. Od czasu wprowadzenia CC do obszaru niepłodności męskiej, CC również przyczynił się do leczenia objawów związanych z hipogonadyzmem. CC konkuruje z estradiolem na poziomie receptora podwzgórzowego, zlokalizowanego w przednim podwzgórzu i przysadce, co blokuje mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego i powoduje wzrost GnRH. CC ma okres półtrwania 5 dni. W przeciwieństwie do testosteronu, CC nie hamuje osi HPG, ale w rzeczywistości prowadzi do wzrostu LH i FSH, co skutkuje zwiększoną produkcją testosteronu wewnątrzjądrowego przez komórki Leydiga i promocją spermatogenezy [8].

Bazując na przeglądzie Herzog i wsp. [9] można stosować następujące rekomendacje. Przed rozpoczęciem CC należy udać się na badania laboratoryjne. Należą do nich testosteron, estrogen, FSH i LH. Następnie zaczynamy od najniższej dawki, która wynosi 25 mg co drugi dzień, ponieważ pacjenci mogą reagować inaczej. Po 6–8 tygodniach ponownie sprawdzamy wartości laboratoryjne i intepretujemy je. Stopniowo zwiększamy dawki maksymalnie do 50 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi ze strony wyżej wymienionych hormonów. Ważne jest brać pod uwagę to, że długa terapia klomifenem może podwyższać poziom estrogenów. Implementacja anastrzozolu 2×0,5 mg., może być rozsądną opcją w celu podtrzymania odpowiedniego poziomu E. Warto zwrócić uwagę na to, że jest to przykładowa dawka, i musi ona być dobrana indywidualnie.

Ogólnie CC jest skutecznym środkiem przywracającym poziom androgenów i jest bezpieczny przy długotrwałym stosowaniu do 3 lat [10]. Specyficznym efektem ubocznym klomifenoterapia może być okresowy spazm akomodacji – nadmierne kurczenie się mięśnia rzęskowego, po czym trudniejsza jest zmiana fokusu.

Inhibitory aromatazy

Aromataza jest enzymem cytochromu P-450 skoncentrowanym w jądrach, wątrobie, mózgu i tkance tłuszczowej i jest odpowiedzialny za konwersję T do E2. Estradiol hamuje wydzielanie gonadotropin i może wywierać bezpośredni wpływ na produkcję ITT. Inhibitory aromatazy działają poprzez blokowanie konwersji androgenów do E, co w konsekwencji zwiększa poziomy LH, FSH i T w surowicy i skutkuje działaniem podobnym do działania anty-estogenów. Ta klasa leków jest stosowana w celu poprawy płodności mężczyzn i stymulowania spermatogenezy.

Leczenie anastrozolem  jest chyba najbardziej skuteczną terapią w obniżaniu poziomu estrogenów u pacjentów poprzez blokowanie konwersji T:E ułatwianej przez enzym aromatazę, co prowadzi do zwiększenia stosunku T:E. Udokumentowano poprawę koncentracji i ruchliwości plemników u mężczyzn z hipogonadyzmem, którzy zoptymalizowali stosunek T:E po 5 miesiącach leczenia anastrazolem [27,28].

Obecnie rutynowe stosowanie inhibitorów aromatazy nie jest zalecane ze względu na brak badań długoterminowych. Opublikowana dotychczas literatura jest wciąż ograniczona, a temat ten będzie płodnym obszarem zainteresowania w nadchodzących latach.

Hcg

Ludzka gonadotropina kosmówkowa jest analogiem LH, który stymuluje produkcję T w komórkach Leydiga i może pochodzić zarówno z moczu kobiet w ciąży, jak i ze źródeł rekombinacyjnych. Egzogenne hCG zwiększa stężenia T w surowicy. W przypadku mężczyzn z hipogonadyzmem hipogonadotropowym spowodowanym nadużywaniem sterydów anabolicznych, wstrzyknięcia domięśniowe od dwóch do trzech razy w tygodniu w dawkach 2000–3000 jednostek przez 4 miesiące mogą zainicjować spermatogenezę [1]. Sama ludzka gonadotropina kosmówkowa może utrzymywać spermatogenezę przez krótki czas. Wykazano to w małej serii przypadków autorstwa Depenbusch i in. [2]. 13 mężczyzn z azoospermią z hipogonadyzmem hipogonadotropowym początkowo otrzymywało hCG w celu wywołania spermatogenezy. Ludzką gonadotropinę kosmówkową podawano następnie 500–2500 j.m. dwa razy w tygodniu w monoterapii przez okres do 2 lat (zakres 3–24 miesięcy). Po 12 miesiącach liczba plemników stopniowo malała, ale pozostała obecna u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, u którego doszło do azoospermii. Zmniejszająca się liczba plemników wskazuje, że FSH jest niezbędny do utrzymania ilościowo prawidłowej spermatogenezy.

Wysokie dawki hCG nie są potrzebne do stymulacji i utrzymania spermatogenezy. 2×500 iu w tygodniu będzie wystarczającą dawką.

Sensownym może okazać się połączenie TRT z hCG. Avivila i in. [3] badali wpływ podawania hCG z terapią zastępczą T na spermatogenezę. W tym badanu 10 mężczyzn otrzymywało krótko działające preparaty T razem z  niskimi dawkami hCG. Kluczowym wnioskiem tego badania było to, że na podstawie analizy nasienia zasadniczo utrzymano spermatogenezę. Chociaż nastąpił minimalny spadek gęstości plemników, u żadnego mężczyzny nie wystąpiła azoospermia. Niska dawka hCG z suplementacją T może podtrzymać produkcję ITT i spermatogenezę. Brak danych dotyczących płodności. Znaczne koszty i konieczność częstych iniekcji hCG stanowią poważną przeszkodę w stosowaniu tej kombinacji, zwłaszcza gdy dostępne są alternatywne terapie.

Terapia hCG może skutkować podniesieniem poziomu E, dlatego, przy dłuższym zastosowaniu należy rozpatrzeć stosowanie agentów antyestrogennych w oparciu o badania laboratoryjne.

Acetylowana L Karnityna od testosterone.pl – wsrarcie fertylności w sposób naturalny

Formy podania  trt

Istnieje kilka różnych rodzajów substytutów testosteronu, w tym tabletki, zastrzyki, systemy przezskórne (plastry i kremy), peletki i preparaty testosteronu rozpuszczane w ustach lub spraye. Selektywne modulatory receptora androgenowego (SARM) są w trakcie opracowywania, ale nie są jeszcze dostępne klinicznie.

Domięśniowe

Preparaty domięśniowe T stosowane są od lat 50. XX wieku. Naturalny T ma w przybliżeniu okres półtrwania wynoszący 10 minut po wstrzyknięciu. Obecne preparaty mają wydłużony okres półtrwania dzięki estryfikacji. Estryfikacja zwiększa rozpuszczalność T w oleju, co pozwala na wolniejsze uwalnianie po wstrzyknięciu do mięśnia. Estry testowe nie są biologicznie aktywne, dopóki grupa estrowa nie zostanie odszczepiona. Preparaty domięśniowe zatwierdzone do leczenia to T cypionat (TC), T enantat (TE), T propionat (TP) i T undekanian (TU). Kinetyka wchłaniania różnych estrów T wzrasta, gdy zestryfikowane kwasy tłuszczowe do pozycji 17β T mają dłuższy łańcuch, ponadto na farmakokinetykę wpływa również nośnik oleisty, miejsce wstrzyknięcia i objętość wstrzyknięcia.

Do niedawna cypioniat i enantat testosteronu były często stosowane przez domięśniowe wstrzykiwanie krótko działających estrów testosteronu, które zwykle wytwarzają ponadfizjologiczne szczyty i hipogonadalne spadki poziomu testosteronu. Te wahania poziomu testosteronu mogą powodować zmiany w libido, funkcjach seksualnych, energii i nastroju.

Może również wystąpić efekt „roller coaster”, charakteryzujący się naprzemiennymi okresami korzyści objawowych i powrotem do objawów podstawowych, odpowiadającym wahaniom poziomu testosteronu w surowicy.

Ostatecznie wielu mężczyzn wolą tę formę terapii od innych. W porównaniu z konwencjonalnym leczeniem testosteronem enanthatem lub cypionatem wymagającym wstrzyknięć w odstępach od 2 do 3 tygodni, co skutkuje ponadfizjologicznymi poziomami testosteronu w surowicy, wstrzyknięcia undekanianu testosteronu (TU) w odstępach do 3 miesięcy stanowią doskonałą alternatywę dla terapii substytucyjnej męskiego hipogonadyzmu. Długi czas działania stwarza problem w przypadku powikłań terapii testosteronem

Propionat testosteronu

Farmakokinetyka pojedynczej dawki 50 mg TP po wstrzyknięciu domięśniowym skutkowała maksymalnym stężeniem T w zakresie suprafizjologicznym krótko po wstrzyknięciu i wartościami T poniżej normy po 2 dniu po wstrzyknięciu. W związku z tym podawanie TP nie jest odpowiednie w terapii substytucyjnej hipogonadyzmu męskiego ze względu na jego krótkoterminową kinetykę skutkującą dużymi wahaniami stężeń T w surowicy i maksymalnymi 3-dniowymi odstępami między wstrzyknięciami dla dawki 50 mg. [11].

Cypioniat testosteronu

TC jest dostarczany w stężeniach 100 mg/ml (10 ml fiolka) i 200 mg/ml (1 i 10 ml fiolka), przygotowanych w oleju z nasion bawełny. Zalecana dawka początkowa w hipogonadyzmie u mężczyzn wynosi 75-100 mg domięśniowo co tydzień lub 150-200 mg domięśniowo co 2 tygodnie [12], 50-200 mg co 1-2 tygodnie [13] lub 200 mg co 2-3 tygodnie [14]. Badanie kliniczne z użyciem jednorazowej dawki TC 200 mg u 11 pacjentów z hipogonadyzmem wykazało duże wahania T w surowicy w ciągu 2 tygodni, co ilustruje nieidealną kinetykę wstrzyknięć TC [15].

Wahania poziomu testosteronu w surowicy mogą skutkować wahaniami nastroju lub zmianami libido, co jest specyficznym działaniem niepożądanym TC domięsniowo, które należy ściśle monitorować. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem TC są miejscowe zapalenie i ból w miejscu wstrzyknięcia, również spowodowany podaniem domięśniowym. Ponieważ olej z nasion bawełny jest nośnikiem preparatu, stosowanie TC jest przeciwwskazane u osób ze znaną nadwrażliwością na testosteron syntetyzowany z soi.

Testosteron enantat

TE jest dostępny w 100, 200 mg/mL lub 250 mg/mL przygotowany w oleju sezamowym. Zalecana dawka początkowa dla TE jest taka sama jak TC we wszystkich wytycznych. TE podawane w dawce 100 mg raz w tygodniu lub 200 mg co 2 tygodnie utrzymuje testosteron w surowicy w zakresie terapeutycznym pod koniec schematu dawkowania [16].

Undekanian testosteronu

TU w stężeniu 250 mg/ml rozpuszczony w oleju rycynowym dostarczanym w fiolkach 3 lub 4 ml podaje się powoli domięśniowo do mięśnia pośladkowego średniego. Ten preparat, który wykazuje dłuższy okres półtrwania w porównaniu z innymi preparatami domięśniowymi T, wynoszący około 34 dni [18] jest zatwierdzony w USA w pojedynczej dawce 750 mg, następnie 750 mg 4 tygodnie później, a następnie 750 mg co 10 tygodni [17]. Głównymi zaletami są osiągnięcie względnie stabilnych normalnych poziomów T oraz najrzadsze dawkowanie wśród preparatów domięśniowych. Tak

Doustnie, podjęzycznie i podpoliczkowo

Naturalny T, po podaniu doustnym, jest dobrze wchłaniany przez jelita, ale jest tak szybko metabolizowana przez wątrobę, że nie jest możliwe utrzymanie odpowiedniego poziomu w surowicy.

Preparaty doustne zawierają stare 17-alfa alkilowane androgeny (np. metylotestosteron), które nie są zalecane z powodu potencjalnej toksyczności wątroby i niezdolności do wywołania wirylizacji u większości mężczyzn [30]. Również formy oralne cechują się rozwojem łagodnego i złośliwego nowotworu, dodatkowo wywierają szkodliwy wpływ na poziomy zarówno cholesterolu LDL (LDL-C), jak i cholesterolu HDL (HDL-C).

Na podstawie powyższych danych, lepiej wybrać inne formy

Zestaw chroniący wątrobę od Apollo’s Hegemony

Policzkowe podawanie TRT zostało wprowadzone w 2003 r., ale na dzień dzisiejszy jest trudno dostępne w Europie. Tabletki mukoadhezyjne nakładane na dziąsła jamy ustnej zapewniają ciągłe uwalnianie T bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego z pominięciem wątroby, co skutkuje zwiększeniem biodostępności. 30 mg T/tabletkę podawane co 12 godzin zapewnia stężenie T w krążeniu w ciągu 10-12 godzin od pierwszego podania i osiągnięcie stanu stacjonarnego w ciągu 24 godzin. Poziomy DHT w surowicy wzrastają równolegle do T w surowicy do normalnego zakresu. Poziomy T spadają do wartości wyjściowych 4-6 godzin po wyjęciu tabletki [31,32] W badaniach klinicznych trwających do 12 miesięcy T policzkowa była dobrze tolerowana, przy czym najczęstszym działaniem niepożądanym było związane z dziąsłami i około 18% badanych zgłaszane podrażnienia, stany zapalne, zapalenie dziąseł lub zaburzenia smaku [33]. Preparat naśladuje fizjologiczny dobowy rytm testosteronu, przy czym stężenie w surowicy szybko wzrasta po włożeniu i osiąga szczytowe stężenie po drugiej dawce bez kumulacji w czasie (15). Formy podjęzyczne działają na podobnej zasadzie.

Donosowo

Preparaty T w postaci sprayu są stosunkowo nowym rozwiązaniem na rynku. Rozpatrzymy działanie na podstawie produktu o nazwie Natesto. Ten produkt wykorzystuje aplikator z pompką odmierzającą dawkę, co umożliwia pacjentom samodzielne podawanie lek do nozdrzy. Każda pompka dostarcza 5,5 mg testosteronu, z zalecaną dawką dwóch pompek (jedno naciśnięcie na nozdrze) trzy razy dziennie, co daje całkowitą dawkę dobową 33 mg. Dawki powinny być oddzielone od 6 do 8 godzin [34]. Wchłanianie następuje przez błonę śluzową nosa, unikając metabolizmu pierwszego przejścia, a osiągane poziomu maksymalnego jest w ciągu 40 minut po podaniu [35]. Działania niepożądane występujące u ponad 3% pacjentów obejmowały podwyższony poziom antygenu prostaty, oraz specyficzne skutki, takie jak: ból głowy, wyciek z nosa, krwawienie z nosa, dyskomfort w nosie, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli [34].

Przejściowa inhibicja osi podwzgórze-przysadka-gonady z powrotem endogennego testosteronu do poziomu sprzed dawki 4-6 godzin po podaniu egzogennego T jest zaletą formy donosowej [36]. Tym samym zachowana jest normalna spermatogeneza.

 

Naskórnie

Transdermalne preparaty T (plastry, żele, roztwór, kremy) powodują względnie stabilne poziomy T w surowicy, a ich profil farmakokinetyczny naśladuje fizjologiczne dobowe wahania stężenia T. Ponadto, ze względu na krótki czas działania, efekt TRT można szybko wyeliminować po usunięciu, jeśli wystąpi efekt niepożądany. Te zalety sprawiają, że preparaty transdermalne są preferowaną metodą leczenia, zwłaszcza na początku terapii, dla starszych mężczyzn z hipogonadyzmem lub dla pacjentów ze zmiennymi objawami spowodowanymi innymi preparatami.

Pacjenci z wysokim BMI mogą wymagać większych dawek, ponieważ otyłość może wpływać na farmakokinetykę preparatów przezskórnych. Inne wady to konieczność codziennego podawania, stosunkowo wysoki koszt, podrażnienie skóry (szczególnie w przypadku plastrów) oraz ryzyko niezamierzonego przeniesienia żeli T na inną osobę [36]. To ostatnie można zminimalizować, stosując pewne środki ostrożności, takie jak mycie rąk po aplikacji, unikanie kontaktu ze skórą do czasu całkowitego wyschnięcia żelu i przykrycie miejsca aplikacji ubraniem. Kobiety i dzieci są najbardziej narażone na działania niepożądane po transferze aplikacji, takie jak wirylizacja, przedwczesne dojrzewanie płciowe i hiperandrogenizm [38].

Plastry o stężeniu 4mg/dziennie zazwyczaj się przykleja w nocy na okres nie dłużej niż 7 dni. Z kolei kremem smaruje okolicy ramion/ud raz dziennie, rano w zależności od producenta. Najczęściej stosowane dawki wariują się w przedziale 40-60mg/doba.

Przeciwwskazania i najczęstsze skutki uboczne

Gdy poziom testosteronu w surowicy wzrasta, następuje jednoczesne zwiększenie wydzielania sebum, co może prowadzić do trądziku. Pomimo tego znanego związku, efekt ten jest zazwyczaj minimalny.[39]

Wiadomo, że egzogenny testosteron powoduje zaburzenia równowagi w osi podwzgórzowo-przysadkowej. Jako taki, testosteron może zostać przekształcony w estrogen poprzez aromatyzację. Nadmiar estrogenów może prowadzić do ginekomastii i/lub bólu piersi, które można zaobserwować u 10-25% mężczyzn stosujących TRT.[40]

Podczas gdy testosteron wywiera pozytywny wpływ u mężczyzn z wyjściową anemią, może prowadzić do czerwienicy u ponad 20% mężczyzn leczonych TRT.[41] Czerwienica może prowadzić do zwiększonej częstości występowania zaburzeń naczyniowych, w tym udaru, zawału mięśnia sercowego i zakrzepicy żył głębokich z możliwym zatorem płucnym.[41]

W leczeniu testosteronem rzadko występują objawy psychotyczne, nadmierne libido i agresję. Dokładne przyczyn zmiany zachowania pacjentów nie są znane, ale raczej są to reakcje indywidualne.

TRT zwiększa objętość prostaty i swoisty antygen sterczowy. Zostało to potwierdzone w niedawnej metaanalizie, która również wykazała, że ​​preparaty domięśniowe wiązały się z większym wzrostem PSA [43]. Dane z siedmiu metaanaliz opublikowanych od 2005 roku wykazały, że TRT nie wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wykrycia nieprawidłowego PSA czy rozwoju raka prostaty [44]. Ponadto TRT nie powoduje istotnych zmian w histologii prostaty ani w stężeniach T i DHT wewnątrz prostaty [45].

TRT nie powinno przeprowadzać się wśród osób z:

• rozpoznany rak prostaty
• rak piersi
• guzek/stwardnienie gruczołu krokowego lub PSA > 4 ng/ml.
• hematokryt >50%
• nieleczony ciężki bezdech senny
• niekontrolowana lub słabo kontrolowana ciężka niewydolność serca
• aktywne pragnienie płodności

 

 

Źródła

1. Turek PJ, Williams RH, Gilbaugh JH III, et al. The reversibility of anabolic steroid-induced azoospermia. J Urol 1995;153:1628
2. Depenbusch M, von Eckardstein S, Simoni M, Nieschlag E. Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gonadotropin alone. Eur J Endocrinol 2002;147:617–24.
3. Avila D, Gittens PR, Hwang K, Weedin JW, Rumohr JA, Lipshultz LI. Low dose human chorionic gonadotropin prevents azoospermia and maintains fertility in hypogonadal men on testosterone replacement therapy. Poster Session I: Male Reproductive Urology. Abstract P-120. Presented at the 66th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine, Denver, CO, Oct 23–27, 2010.
4. Zirkin BR, Santulli R, Awoniyi CA, Ewing LL. Maintenance of advanced sper- matogenic cells in the adult rat testis: quantitative relationship to testoster- one concentration within the testis. Endocrinology 1989;124:3043–9.
5. McLachlan RI, O’Donnell L, Meachem SJ, Stanton PG, de Kretser DM, Pratis K, et al. Hormonal regulation of spermatogenesis in primates and man: insights for development of the male hormonal contraceptive. J Androl 2002;23:149–62
6. Fronczak CM, Kim ED, Barqawi AB. The insults of recreational drug abuse on male fertility. J Androl 2012;33:515–28.
7. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. Evaluation and manage- ment of testosterone deficiency: AUA guideline. J Urol. 2018;200(2): 423–432.
8. Mellinger RC, Thompson RJ. The effect of clomiphene citrate in male infertility. Fertil Steril. 1966;17(1):94–103.
9. Bryan J. Herzog, Hoang Minh Tue Nguyen, Ayman Soubra, and Wayne J.G. Hellstrom Androgens: Clinical Research and Therapeutics 2020 1:1, 62-69
10. Moskovic DJ, Katz DJ, Akhavan A, Park K, Mulhall JP. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism. BJU Int. 2012 Nov;110(10):1524-8.
11. Behre HM, Wang C, Handelsman DJ, Nieschlag E. Pharmacology of testosterone preparations. In Nieschlag E, Behre HM, eds. Testosterone. Action, Deficiency, Substitution, 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2004:405-444
12. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744.
13. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. Evaluation and man- agement of testosterone deficiency: AUA guideline. J Urol. 2018;200(2):423-432
14. Morales A, Bebb RA, Manjoo P, et al. Diagnosis and management of testosterone deficiency syndrome in men: clinical practice guide- line. CMAJ. 2015;187(18):1369-1377
15. Nankin HR. Hormone kinetics after intramuscular testosterone cy- pionate. Fertil Steril. 1987;47(6):1004-1009
16. Snyder PJ, Lawrence DA. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1335-9.
17. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744.
18. Nieschlag E. Current topics in testosterone replacement of hypogo- nadal men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:77-90
19. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Baltimore Longitudinal Study of Aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724–731.
20. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:589–598
21. Orwoll E, Lambert LC, Marshall LM, et al. Testosterone and estradiol in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1336–1344
22. Wu FC, Tajar A, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, O’Neill TW, et al. Hypothalamic- pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin En- docrinol Metab 2008;93:2737–45.
23. Nguyen CP, Hirsch MS, Moeny D, Kaul S, Mohamoud M, Joffe HV. Tes- tosterone and ‘‘age-related hypogonadism’’—FDA concerns. N Engl J Med. 2015;373(8):689–691.
24. Lokeshwar SD, Patel P, Fantus RJ, Halpern J, Chang C, Kargi AY, Ramasamy R. Decline in Serum Testosterone Levels Among Adolescent and Young Adult Men in the USA. Eur Urol Focus. 2021 Jul;7(4):886-889.
25. Katz DJ, Nabulsi O, Tal R, Mulhall JP. Outcomes of clomiphene citrate treat- ment in young hypogonadal men. BJU Int 2012;110:573–8.
26. Handelsman DJ. Testicular dysfunction in systemic disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23:839–56.
27. Pavlovich CP, King P, Goldstein M, Schlegel PN. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men. J Urol. 2001;165(3):837–841.
28. Shoshany O, Abhyankar N, Mufarreh N, Daniel G, Niederberger C. Outcomes of anastrozole in oligozoospermic hypoandrogenic subfertile men. Fertil Steril. 2017;107(3):589–594
29. WHO Task Force. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoosper- mia in normal men. Lancet 1990;336:955–9.
30. Snyder PJ. Testosterone treatment ofmale hypogonadism. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA (Accessed on May 21, 2017)
31. Dobs AS, Matsumoto AM, Wang C, Kipnes MS. Short-term pharma- cokinetic comparison of a novel testosterone buccal system and a testosterone gel in testosterone deficient men. Curr Med Res Opin. 2004;20:729-738.
32. Wang C, Swerdloff R, Kipnes M, et al. New testosterone buccal system (Striant) delivers physiological testosterone levels: phar- macokinetics study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3821-3829
33. Dinsmore WW, Wyllie MG. The long-term efficacy and safety of a testosterone mucoadhesive buccal tablet in testosterone-deficient men. BJU Int. 2012;110:162-169.
34. Natesto™ [package insert]. Malvern (PA): Endo Pharmaceuticals; May 2015.
35. Mattern C, Hoffmann C, Morley JE, et al. Testosterone supplementation for hypogonadal men by the nasal route. Aging Male 2008;11:171-8
36. Gronski MA, Grober ED, Gottesman IS, Ormsby RW, Bryson N. Efficacy of Nasal Testosterone Gel (Natesto®) stratified by baseline endogenous testosterone levels. J Endocr Soc. 2019;3(9):1652-1662.
37. de RondeW. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod 2009;24:425e8.
38. Desroches, B.; Kohn, T.P.; Welliver, C.; Pastuszak, A.W. Testosterone therapy in the new era of food and drug administration oversight. Transl. Androl. Urol. 2016, 5, 207.
39. Kurokawa I, Danby FW, Ju Q, Wang X, Xiang LF, Xia L, et al. New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment. Exp Dermatol 2009;18:821-32.
40. Osterberg, E., Bernie, A., & Ramasamy, R. (2014). Risks of testosterone replacement therapy in men. Indian Journal of Urology, 30(1), 2–7. https://doi.org/10.4103/0970-1591.124197
41. Drinka PJ, Jochen AL, Cuisinier M, Bloom R, Rudman I, Rudman D. Polycythemia as a complication of testosterone replacement therapy in nursing home men with low testosterone levels. J Am Geriatr Soc 1995;43:899-901
42. Calof OM, Singh AB, Lee ML, Kenny AM, Urban RJ, Tenover JL, et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: A meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:1451-7.
43. Kang DY, Li HJ. The effect of testosterone replacement therapy on prostate-specific antigen (PSA) levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2015;94:e410
44. Corona G, Sforza A, Maggi M. Testosterone replacement therapy: long-term safety and efficacy. World J Mens Health 2017;35(2):65–76.
45. Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, et al. Effect of tes- tosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:2351–61.
46. Morales, A. Andropause (or symptomatic late-onset hypogonadism): Facts, fiction and controversies. Aging Male 2004, 7, 297–303
47. Khera, M.; Adaikan, G.; Buvat, J.; Carrier, S.; El-Meliegy, A.; Hatzimouratidis, K.; McCullough, A.; Morgentaler, A.; Torres, L.O.; Salonia, A. Diagnosis and treatment of testosterone deficiency: Recommendations from the fourth international consultation for sexual medicine (ICSM 2015). J. Sex. Med. 2016, 13, 1787–1804.
48. Vermeulen, A.; Verdonck, L.; Kaufman, J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 3666–3672
49. Morley, J.E.; Patrick, P.; Perry, H.M., 3rd. Evaluation of assays available to measure free testosterone. Metab. Clin. Exp. 2002, 51, 554–559.
50. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536–59
51. Snyder PJ. Testosterone treatment ofmale hypogonadism. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA (Accessed on May 21, 2017
52. Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA, Hannoush P, Haddad G, Dlewati A, et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 2670–7.
53. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol. 2008;159: 507–514.