Obrazek wyróżniający: National Cancer Institute
Mitochondria to swego rodzaju elektrownie w organizmie człowieka, które odgrywają kluczową rolę zarówno w zdrowiu, jak i chorobie. Ich funkcja jednak nie ogranicza się do wytwarzania energii, ale służy wielu mechanizmom, od homeostazy żelaza i wapnia po produkcję hormonów i neuroprzekaźników, takich jak melatonina. Umożliwiają i wpływają na komunikację na wszystkich poziomach fizycznych poprzez interakcję z innymi organellami, jądrem i środowiskiem zewnętrznym. Literatura sugeruje rozszerzenie znaczenia mitochondriów w ciele człowieka, ponieważ zauważono mechanizmy przesłuchu między mitochondriami a zegarami dobowymi, mikroflorą jelitową i nawet układem odpornościowym. W toku ewolucji losy mitochondriów i pozostałych komórek eukariotycznych zostały splecione. Selektywna korzyść tej relacji endosymbiotycznej dla żywiciela jest wieloraka, a dodatkowe funkcje są szybko odkrywane, co daje wgląd w jej znaczenie i centralną rolę w zdrowiu człowieka. W związku z tym dysfunkcje związane z mitochondriami mogą skutkować szkodliwymi konsekwencjami zdrowotnymi. Obecnie wiadomo, że dysfunkcja mitochondriów jest powiązana z szeroką gamą chorób. Od patologii płuc, dróg moczowych i metabolicznych po choroby neurologiczne i proliferacyjne [1]. Ponieważ mitochondria umożliwiają adaptacyjne reakcje fizjologiczne na zmieniające się okoliczności, pomogły w adaptacji i ewolucji człowieka. Służą jako centrum, w którym zbiegają się biologiczne reakcje na stres i doświadczenia zewnętrzne. Ostre stresy fizjologiczne również zyskały na znaczeniu jako kluczowy czynnik zdrowia i funkcjonowania mitochondriów. Ostre stresy fizjologiczne należą do protokołów obiecujących w leczeniu i zapobieganiu chorobom. Szczególnie dobrze sprawdzają się te, które strategicznie łączą kilka interwencji hormetycznych i ewolucyjnych. Terapie te są ważne zarówno dla zdrowia indywidualnego, jak i publicznego ze względu na ich niski koszt [2-4].
Produkcja energii
Komórki wymagają stałego dopływu energii do wytworzenia i utrzymania organizacji biologicznej, która utrzymuje je przy życiu i funkcjonowaniu. Adenozyno trifosforan (ATP) jest źródłem energii dla większości procesów komórkowych. Mitochondria to główne miejsca produkcji energii, przekształcające substraty właśnie w ATP; rozkład składników odżywczych na energię nazywany jest mitochondrialną fosforylacją oksydacyjną (OXPHOS). Bez mitochondriów ludzie byliby uzależnieni od stosunkowo nieefektywnego energetycznie procesu beztlenowej glikolizy, procesu cytozolowego, w wyniku którego powstają dwa ATP na cząsteczkę glukozy. W beztlenowej glikolizie glukoza przekształca się w mleczan w reakcji z dinukleotydem nikotynoamidoadeninowym (NAD+). W wyniku tej reakcji powstaje cytozolowy zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH) i mleczan, gdzie przez dehydrogenazę mleczanową (LDH) zachodzi z ciągłym przejściem z mleczanu do pirogronianu. Natomiast aktywność mitochondrialna OXPHOS powoduje produkcję energii przekraczającą 30 cząsteczek ATP na cząsteczkę glukozy. Ponieważ organizm nie może łatwo magazynować ATP, aktywność mitochondrialnego OXPHOS jest niezbędna dla zdrowia i dlatego powinna przez większość czasu dominować w metabolizmie komórkowym. W macierzy mitochondrialnej zachodzi kilka ważnych procesów metabolicznych, w tym dekarboksylacja pirogronianu przez kompleks dehydrogenazy pirogronianowej (PDC), który przekształca pirogronian w acetylokoenzym A (acetylo-CoA). To samo dotyczy enzymów beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i produkcja acetylo-CoA z wolnych kwasów tłuszczowych. Wszystkie zapewniają redukujące odpowiedniki cyklu kwasu trikarboksylowego (cyklu Krebsa, TCA) i OXPHOS. Aktywność łańcucha oddechowego sekwencyjnie przenosi elektrony pomiędzy czterema głównymi kompleksami wieloenzymatycznymi rozproszonymi w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (IMM). Ostatnio przedmiotem zainteresowania są superkompleksy mitochondrialne (SC), konserwatywne ewolucyjnie struktury, które są produktami asocjacji multiheterodimerycznych kompleksów mitochondrialnego łańcucha oddechowego (MRC) (I – IV). Uważa się, że struktury te zapewniają korzyści funkcjonalne w procesie przenoszenia elektronów. SC różnią się między gatunkami i tkankami w zależności od warunków metabolicznych i fizjologicznych, a także od zawartości lipidów w IMM. Najbardziej powszechnym SC u ssaków jest I + III2 + IV1, znany jako respirasom i zorganizowany poprzez aktywność fosfolipidów lub dostępność w IMM. Stabilne SC są niezbędne do funkcjonowania mitochondriów, a fosfolipidy, takie jak kardiolipina i prawdopodobnie fosfatydyloetanoloamina, zapobiegają destabilizacji SC i możliwym dysfunkcjom mitochondriów [5].
Homeostaza
Mitochondria są wysoce mobilne in vivo w neuronach i in vitro w wielu liniach komórkowych [6]. Uważa się, że utrzymanie motoryki mitochondriów jest niezbędne dla funkcjonowania komórek. Spawność ich zapewnia podaż adenozyno trifosforanu po lokalnych stronach popytu i buforowanie wapnia. Biorą udział w różnicowaniu i podziale komórek, aby zapewnić prawidłowe dziedziczenie [7], efektywność rozwoju embriologicznego oraz sprawność neurorozwojową i immunologiczną. Mitochondria i ich żywotność zależą przede wszystkim od poziomu produkcji cytozolowych reaktywnych form tlenu (ROS), równowagi wapniowej i sygnalizacji kinazy białkowej monofosforanu adenozyny (AMPK}. Wewnątrz komórki mitochondria są zakotwiczone i transportowane przez cytoszkielet i błony komórkowe. Używają kilku białek kotwiczących; na przykład syntafilina jest białkiem zakotwiczającym występującym w komórkach nerwowych i niezbędnym do utrzymania gęstości i żywotności mitochondriów. W większości komórek gęstość mitochondriów jest szczególnie wysoka na poziomie okołojądrowym i blisko retikulum endoplazmatycznego (ER). W neuronach gęstość mitochondriów jest wysoka w obszarach synaptycznych, co gwarantuje dopływ energii i efektywność transmisji nerwów. Przewlekły stres ROS na mitochondria może powodować starzenie się, wpływając na przeżycie neuronów. Ponownie, syntafilina chroni przed nieprawidłowym działaniem poprzez eliminację uszkodzonych mitochondriów, a odpowiednie usunięcie tych mitochondriów zapobiega degradacji aksonów [8].
Cykl biologiczny
Jeden z najbardziej niedocenianych czynników ryzyka rozwoju chorób przewlekłych w populacji jest zaburzenie rytmu dobowego. Zaburzenia rytmu dobowego są powiązane z wieloma chorobami, w tym chorobami neurodegeneracyjnymi, chorobami układu krążenia, a nawet nowotworami. Na ilość i jakość snu wpływa wiele czynników środowiskowych, takich jak sztuczne światło, pora posiłków i socjalizacja. Na funkcjonowanie mitochondriów duży wpływ ma rytm dobowy, nieprawidłowe ustawienie dobowe wpływa na żywotność mitochondriów, a dysfunkcja mitochondriów wpływa na rytm dobowy. System pomiaru czasu dobowego ma strukturę hierarchiczną, a jądro nadskrzyżowaniowe (SCN), czyli część mózgowia, u ssaków odpowiadająca za behawioralne oraz fizjologiczne rytmy biologiczne, jest głównym rozrusznikiem wszystkich narządów, w tym mózgu. Jądro nadskrzyżowaniowe synchronizuje oscylatory pomocnicze – białka zegarowe kodowane przez geny zegarowe – w niemal każdej tkance i komórce ciała. Oscylujące sygnały chemiczne uwalniane przez SCN wpływają na wewnątrzkomórkowe białka zegarowe i modulują prawie wszystkie procesy fizjologiczne u ssaków. Główny mechanizm odpowiedzialny za dokładne funkcjonowanie genów zegarowych opiera się na pętli dodatniego i ujemnego sprzężenia zwrotnego transkrypcji/translacji [5]. Mitochondria wytwarzają melatoninę w mitochondriach neuronalnych tylko wtedy, gdy energia jest dostarczana przez fosforylację oksydacyjną (dla przypomnienia – tlenowa produkcja energii). Główną funkcją melatoniny jest dostarczanie sygnału czasowego do jądra nadskrzyżowaniowego. Ponadto mitochondria wytwarzają NAD+, który jest niezbędny do aktywacji SIRT1 i SIRT3. Donoszono, że sirtuiny regulują zegary centralne i peryferyjne. Sirtuiny dodatkowo modulują epigenom dobowy i utrzymują specyficzność w kontroli transkrypcji. Farmakologiczne hamowanie mitochondrialnego układu OXPHOS spowodowało dramatyczną deregulację ekspresji genów zegara rytmicznego. Podobny wynik uzyskano w przypadku komórek pozbawionych mitochondrialnego DNA (mtDNA) [9].
Zmiany i mutacje genetyczne
DNA mitochondrialny różni się od DNA jądrowego. Na uwagę zasługuje jego dziedzictwo matczyne o charakterze wielokopiowym. W każdej komórce znajdują się tysiące do setek tysięcy kopii (poliplazmia). W zdrowej sytuacji kopie mtDNA są identyczne (homoplazmia). Gatunki mtDNA typu dzikiego (wt) i zmutowane mtDNA często współistnieją w komórkach ludzkich, co jest określane jako heteroplazmia. Heteroplazmia ma znaczący wpływ na starzenie się, może powodować koliduje z regulacją metaboliczną i wpływa na funkcjonalność komórek poprzez zmianę sygnałów wstecznych. Z heteroplazmią wiąże się starzenie się, nowotwory i wiele chorób. W dorosłym życiu, w porównaniu do wczesnego życia, następuje zmniejszenie liczby genów mitochondrialnych (zwiększające prawdopodobieństwo mutacji mitochondrialnych) i zwiększenie ekspresji genów związanych z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną, odpowiedzią na proteotoksyczność, reakcją na stres oksydacyjny i biosyntezą puryn. Upośledzona funkcja mitochondriów jest powiązana ze zwiększoną produkcją reaktywnych form tlenu, zwiększoną liczbą mitochondrialnych fragmentów DNA i innych mitochondrialnych peptydów, które aktywują reakcje zapalne. Genomy mitochondrialne nie ulegają rekombinacji lub ulegają rekombinacji w bardzo niewielkim stopniu. Powstaje pytanie, czy częstotliwość mutacji mtDNA będzie rosła w wyniku migracji ludzi. Jeśli tak, to możemy spodziewać się wzrostu liczby osób cierpiących na choroby mitochondrialne wywołane tymi mutacjami. Aby zapobiec temu procesowi, należy zbadać, w jaki sposób selekcjonowane są mutacje mtDNA, które mogą lub nie mogą być powiązane z zaburzeniami w fosforylacji oksydacyjnej [10].
Efekt Warburga
Efekt Warburga jest tym z czym człowiek raczej nie chce mieć do czynienia. Jest to zauważony w 1920 roku proces glikolizy tlenowej, którego szlak prowadzi do powstawania mleczanu i jest związany z komórkami nowotworowymi. Stany obfitości lub niedoboru składników odżywczych są wykrywane i regulowane przez szlak „sygnalizacji składników odżywczych”, oś wzrostu i mechanizmy regulacyjne wzrostu i podziału. Kinaza mTor jest postrzegana jako centralny ośrodek sygnalizacji składników odżywczych, wzrostu i podziału komórek. Ułatwia przemianę metaboliczną między stosowaniem fosforylacji oksydacyjnej a glikolizą tlenową. Jest również postrzegany jako regulator funkcji mitochondriów i podlega wpływowi ostrych stresorów; dlatego też jest on szczególnie badany. mTOR kontroluje akumulację i metabolizm biomasy poprzez modulowanie kluczowych procesów komórkowych, w tym syntezy białek i autofagii. Na zapotrzebowanie metabolizmu komórkowego mTORC1 i mTORC2 inicjują kaskady biosyntezy, aby wspierać proliferację komórek i stan anaboliczny. Makrofagi poddane działaniu bodźca zapalnego zmieniają swoje działanie metabolizm z fosforylacją oksydacyjną do tlenowej glikolizy, zwiększenie enzymów metabolizujących glukozę, aktywacja czynników transkrypcyjnych, takich jak mTOR i czynnik indukowany hipoksją (HIF1), w celu wspierania produkcji ATP niezależnie od dostępności tlenu i ułatwiania syntezy nukleotydów, kwasów tłuszczowych i białek w celu wspierania funkcji komórkowych. W komórkach układu odpornościowego utrzymująca się glikoliza ma tendencję do zmiany fenotypu komórek odpornościowych na prozapalny. Zwiększoną regulację glikolizy obserwuje się w wielu komórkach układu odpornościowego, takich jak komórki T, komórki NK, limfocyty B i komórki dendrytyczne. Zwiększona glikoliza może prowadzić do aktywacji układu odpornościowego ze zmienioną produkcją przeciwciał, niższą samotolerancją i zwiększonym uwalnianiem cytokin, co skutkuje zwiększoną transkrypcją i potranskrypcją mediatorów prozapalnych wpływających na skuteczność odporności. Prowadzi to również do nasilenia poposiłkowych reakcji zapalnych. W sytuacji nadmiaru substratu tkanka tłuszczowa również przechodzi z fosforylacji oksydacyjnej na Warburg/glikolizę, rozwijając przerost (zwiększenie rozmiaru adipocytów), rozrost (zwiększona liczba adipocytów) lub jedno i drugie [12]. Przerostowa tkanka tłuszczowa jest związana z rekrutacją komórek odpornościowych, zwiększonym uwalnianiem podstawowych kwasów tłuszczowych, uwalnianiem cytokin prozapalnych, niedotlenieniem, nieprawidłowościami martwiczopodobnymi, zwłóknieniem, obniżonym poziomem adiponektyny, upośledzoną wrażliwością na insulinę i insulinozależnym wychwytem glukozy związanym z defektem działania GLUT4 [12]. Różnie rozrostowa tkanka tłuszczowa wykazuje zwiększoną adiponektynę, zmniejszone podstawowe uwalnianie kwasów tłuszczowych i lepszą wrażliwość na insulinę. Uwalnia także cytokiny prozapalne i indukuje niedotlenienie i zwłóknienie, ale przy mniejszej liczbie komórek odpornościowych i większym odsetku małych adipocytów, co prowadzi do zdrowszego fenotypu tkanki tłuszczowej.
Nowotwory i efekt Warburga
Nowotwór jest uważany za chorobę charakteryzującą się takimi cechami, jak glikoliza tlenowa w większości, jeśli nie we wszystkich typach nowotworów. Rak manipuluje swoim własnym metabolizmem oraz metabolizmem komórek otaczających guz, czyniąc go chorobą samolubnie metaboliczną. Zatem nie tylko sama komórka nowotworowa jest zależna od tlenowej glikolizy w celu inicjacji i progresji raka, ale także guz aktywuje efekt Warburga w komórkach mikrośrodowiska nowotworu, w tym w komórkach odpornościowych i fibroblastach dotkniętych nowotworem. W ten sposób komórki nowotworowe tworzą hiperkwasowe środowisko ubogie w składniki odżywcze, w połączeniu ze zmianami w ładunku glutaminy, metabolizmie kwasów tłuszczowych i stanach niedotlenienia, które wspierają agresywność i wzrost guza. Inaczej niż wcześniej zakładano, przyspieszenie tlenowej glikolizy nie jest konsekwencją dysfunkcji mitochondriów per se i kompensacją słabej wydajności ATP na cząsteczkę glukozy. Zamiast tego w większości nowotworów efekt Warburga jest istotną częścią samolubnego przeprogramowania metabolicznego. Jak wspomniano wcześniej, mitochondria odgrywają ważną rolę w losie komórki. Wyłączenie mitochondriów z metabolizmu zapobiega zabiciu komórki i jej nowotworu przez mechanizmy mitochondrialnego losu komórki. Przełącznik glikolityczny jest wczesnym wydarzeniem w onkogenezie i przede wszystkim wspiera przeżycie komórek. Transformacja metaboliczna prowadząca do efektu Warburga, którą obserwujemy w przypadku raka, leży również u podstaw zwyrodnienia neuronów w sporadycznej chorobie Alzheimera. Strategie interweniujące w tę przemianę metaboliczną, hamujące glikolizę i glutaminolizę oraz promujące fosforylacje oksydacyjną – utrzymujące mitochondria w zdrowiu – mogą być interesującymi strategiami w walce z tymi i innymi schorzeniami związanymi z efektem Warburga [5].
Choroby neurologiczne
Neurony mózgu mają najwyższą aktywność metaboliczną w organizmie człowieka, ustępując jedynie aktywności nerek i płuc. Nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów jest powiązane z neurodegeneracją, chorobami neurodegeneracyjnymi (takimi jak choroba Parkinsona, Alzheimera i ALS) oraz zaburzeniami neurozapalnymi (takimi jak zapalenie mięśni, zapalenie mózgu/zespół chronicznego zmęczenia i przewlekły ból). Jakakolwiek zmiana lub zakłócenie dynamiki mitochondriów, w tym wytwarzanie energii, reaktywne formy tlenu, homeostaza wapnia, regulacja układu odpornościowego, regulacja lipidów i glukozy, kontrola procesów transkrypcji jądrowej i procesów epigenetycznych, może być szkodliwa dla neuronów i komórki neuroglejowe. Chociaż podstawowe czynniki ryzyka i przyczyny chorób neurologicznych są różne, większość z nich, jeśli nie wszystkie, ma wspólną dysfunkcję mitochondriów. Biorąc pod uwagę, że komórki neurologiczne zużywają niezwykle dużo energii, a mózg jest jednym z najbardziej wyspecjalizowanych i aktywnych metabolicznie narządów, mitochondria są niezbędne do zaopatrzenia komórek neurologicznych w energię. W rezultacie, mimo że mózg stanowi zaledwie 2% masy ciała, neurony w mózgu mają gęstą populację mitochondriów, które zużywają 20% całkowitego zużycia energii. Ponieważ neurony zużywają 80–90% swojej energii w postaci mleczanu, ludzki mózg jest zależny od stałego zapotrzebowania na glukozę, która jest przekształcana w mleczan przez komórki glejowe. Neurony i astrocyty będą zużywać tę samą ilość źródeł energii przy ustawieniach podstawowych. Chociaż neurony wykorzystują fosforylację oksydacyjną do tworzenia ATP, astrocyty specjalizują się w tlenowej glikolizie, która wytwarza znaczną ilość mleczanu i pirogronianu z glukozy. Komórki MCT i receptory kwasu hydrokarboksylowego 1 (HCAR1) mogą następnie przenosić mleczan i pirogronian do neuronów [5]. Chorobę Parkinsona (PD) można sklasyfikować jako chorobę wynikającą z nieprawidłowego funkcjonowania mitochondriów. Proces mitochondrialny związany z chorobą Parkinsona jest powiązany z białkiem DJ-1. DJ-1 to czujnik stresu oksydacyjnego, który zatrzymuje śmierć neuronów wywołaną stresem oksydacyjnym i wykorzystuje swoje działanie opiekuńcze do powstrzymywania agregacji α-synukleiny. Nagromadzenie α-synukleiny i dysfunkcja mitochondriów spowodowane mutacją Dj-1 są cechami charakterystycznymi choroby Parkinsona.
Jak utrzymać zdrowie mitochondriów?
W utrzymaniu zdrowia mitochondriów ważne jest zjawisko zwane hormezą. Hormeza odnosi się do ewolucyjnie konserwatywnych reakcji adaptacyjnych wszystkich żywych organizmów na łagodne wyzwania środowiskowe, żywieniowe, a nawet dobrowolne, poprzez które system zmienia swoją tolerancję na bardziej toksyczne czynniki stresowe. Następnie terapie i interwencje związane ze stylem życia oparte na tej zasadzie są również znane jako strategie hormetyczne lub strategie mitohormetyczne na poziomie mitochondriów. Substancje wywołujące reakcję hormetyczną nazywane są hormetynami. Stosowanie strategii hormetycznych i ich połączenie może prowadzić do zwiększenia długości życia i odporności na choroby, co wykazano w różnych badaniach na zwierzętach. Hormetyczne wyzwalacze opierają się na powiedzeniu „co cię nie zabije, to cię wzmocni” oraz „jeśli tego nie użyjesz, stracisz to”; obie zasady mogą być oczekiwaniem ewolucji, a nawet warunkiem wstępnym utrzymania zdrowia (mitochondrialnego). Hormeza jest wynikiem zwiększonej ekspresji genów reakcji na stres. Uruchomienie lub obciążenie tych mitochondrialnych systemów kontroli umożliwia ekspresję niektórych genów i skutkuje produkcją substancji ochronnych oraz aktywacją mechanizmów związanych z długowiecznością [5].Co do strategii, przykładowo post jest skutecznym sposobem na odzyskanie wydajności mitochondriów, a liczne badania na ludziach wykazały jego zdolność do przywracania szlaków metabolicznych u osób cierpiących na przewlekłe patologie. Schematy postu stanowią obiecujące strategie profilaktyki pierwotnej i wtórnej u pacjentów cierpiących na choroby metaboliczne i sercowo-naczyniowe. Połączenie postu i ćwiczeń może stymulować tworzenie się bardzo złożonych procesów poprzez szlak ROS/UPR/PERK. Niedobór glukozy i jego wpływ na gradient NADH/FADH2 modulują superkompleksy, wzmagają oddychanie mitochondrialne, poprawiają wszystkie części funkcjonowania łańcucha oddechowego. Skurcze mięśni szkieletowych podczas ćwiczeń aktywują wiele szlaków hormonalnych, w tym lepszą aktywność kinazy AMP czujnika składników odżywczych, regulację mTOR, wewnątrzkomórkową aktywność PI3K-Akt, transkrypcję PGC-1α i sygnalizację sirtuiny 1. Wszystkie te mechanizmy koordynują adaptacje związane z reakcją na wysiłek fizyczny. Ćwiczenia poprawiają aktywność makroautofagiczną i lizosomalną oraz chronią równowagę między biogenezą mitochondriów, dynamiką mitochondriów i mitofagią [5]. To wszystko pokazuje, że zmiana nawyków życiowych (rozleniwienie) oprócz nabierania masy ciała i pogorszenie ogólnej sprawności negatywnie wpływa także na nasze mitochondria, a to może prowadzić nawet do powstawania nowotworów. W związku z tym bardziej należy pamiętać o tym by utrzymywać swoje ciało w dobrej formie.
Źródło:
[1] Tian, C., Liu, Y., Li, Z., Zhu, P., and Zhao, M. (2022). Mitochondria related cell death modalities and disease. Front. Cell Dev. Biol. 10, 832356.
[2] Wallace, D. C. (2015). Mitochondrial DNA variation in human radiation and disease. Cell 163 (1), 33–38.
[3] Navarro-Ledesma, S., Pruimboom, L., Lluch, E., Dueñas, L., Mena-Del Horno, S., and Gonzalez-Muñoz, A. (2022). The relationship between daily physical activity, psychological factors, and vegetative symptoms in women with fibromyalgia: A cross-sectional observational study. Int. J. Environ. Res. Public Health 19 (18), 11610. doi:10.3390/ijerph191811610
[4] Pruimboom, L., Ruiz-Núñez, B., Raison, C. L., and Muskiet, F. A. J. (2016). Influence of a 10-day mimic of our ancient lifestyle on anthropometrics and parameters of metabolism and inflammation: The “study of origin”. Biomed. Res. Int. 2016, 6935123.
[5] Casanova A, Wevers A, Navarro-Ledesma S, Pruimboom L. Mitochondria: It is all about energy. Front Physiol. 2023 Apr 25;14:1114231.
[6] Green, A., Hossain, T., and Eckmann, D. M. (2022). Mitochondrial dynamics involves molecular andmechanical events in motility, fusion and fission. Front. Cell Dev. Biol. 10, 1010232. doi:10.3389/fcell.2022.1010232
[7] Debattisti, V., Gerencser, A. A., Saotome, M., Das, S., and Hajnóczky, G. (2017). ROS control mitochondrial motility through p38 and the motor adaptor miro/trak. Cell Rep. 21 (6), 1667–1680.
[8] Walker, B. R., and Moraes, C. T. (2022). Nuclear-mitochondrial interactions. Biomolecules 12, 427.
[9] Scrima, R., Cela, O., Merla, G., Augello, B., Rubino, R., Quarato, G., et al. (2016). Clock-genes and mitochondrial respiratory activity: Evidence of a reciprocal interplay. Biochim. Biophys. Acta 1857 (8), 1344–1351.
[10] Stewart, J. B., and Chinnery, P. F. (2015). The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: Implications for human health and disease. Nat. Rev. Genet. 16 (9), 530–542.
[11] Liu, G. Y., and Sabatini, D. M. (2020). mTOR at the nexus ofnutrition, growth, ageing and disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, 183–203.
[12] Choe, S. S., Huh, J. Y., Hwang, I. J., Kim, J. I., and Kim, J. B. (2016). Adipose tissue remodeling: Its role in energy metabolism and metabolic disorders. Front. Endocrinol. 7, 30.
