Jelita a zapalenie ogólnoustrojowe

Zdjęcie: julien Tromeur, Unsplash

 

Jelito stanowi najdłuższą powierzchnię kontaktową między wnętrzem ciała a środowiskiem zewnętrznym. Utrzymanie stabilnej bariery jelitowej jest kluczowe, aby zapobiec przenikaniu substancji i patogenów z wnętrza jelita do organizmu. Równowaga jelitowa, która oznacza zdrowy i zrównoważony stan jelit, zależy od nabłonka jelitowego, mikrobiomu jelitowego oraz układu odpornościowego gospodarza. Ta funkcjonalna jednostka opiera się na integralności nabłonka jelitowego, którą wspierają białka łączące, takie jak połączenia ścisłe, desmosomy i połączenia przylegające, które tworzą fizyczną barierę i łączą sąsiadujące komórki nabłonkowe wraz z blaszką właściwą.

Bariera jelitowa to dynamiczny system, na który wpływa skład mikrobiomu jelitowego oraz aktywność połączeń międzykomórkowych, regulowana przez hormony, składniki diety, mediatory zapalne oraz jelitowy układ nerwowy. Jelita posiadają własny układ nerwowy, nazywany także „drugim mózgiem”, który może samodzielnie regulować wydzielanie i motorykę jelit.

W warunkach fizjologicznych bariera jelitowa musi zapewniać odpowiednią równowagę między selektywną przepuszczalnością składników odżywczych z wnętrza jelita do krążenia i wnętrza organizmu a ochroną organizmu przed przenikaniem patogenów i szkodliwych składników ze środowiska zewnętrznego. Selektywne wchłanianie składników odżywczych zachodzi przez transport międzykomórkowy lub przez komórki, podczas gdy szkodliwe substancje są usuwane z przewodu pokarmowego wraz z kałem.

Naruszenie integralności bariery jelitowej i jej nieprawidłowe funkcjonowanie może prowadzić do niekontrolowanego przenikania składników bakteryjnych, produktów metabolizmu bakterii i szkodliwych substancji, co skutkuje stanem zapalnym w całym organizmie.

Uszkodzenie bariery jelitowej nazywane jest „zespołem nieszczelnego jelita”. Ten stan, spowodowany głównie infekcjami bakteryjnymi, stresem oksydacyjnym, alkoholem lub długotrwałym narażeniem na alergeny oraz zaburzeniem równowagi mikrobiologicznej, prowadzi do rozwoju różnych schorzeń, takich jak otyłość, stłuszczenie wątroby, marskość wątroby, neurodegeneracja, choroby sercowo-naczyniowe, zapalne choroby jelit, celiakia, zespół jelita drażliwego, cukrzyca typu 1 i różne choroby autoimmunologiczne.

 

Bariera jelitowa

Bariera jelitowa jest dynamicznym systemem, który odpowiada na różnorodne bodźce zewnętrzne. Składa się z kilku warstw i elementów, które razem chronią organizm przed patogenami i szkodliwymi substancjami. W świetle jelita, substancje takie jak żółć, soki trawienne, oraz bakterie komensalne wraz z ich metabolitami i substancjami przeciwbakteryjnymi chronią przed bakteriami chorobotwórczymi. Od strony wnętrza jelita w kierunku zewnętrznej warstwy, znajduje się mikrokosystem składający się z nieruchomej warstwy wodnej, glikokaliksu i warstwy śluzu. Te elementy tworzą fizyczną barierę, która zapobiega przyleganiu bakterii. Dodatkowo, glikokaliks i śluz wspomagają wydzielanie białek o działaniu przeciwbakteryjnym i immunoglobuliny A (IgA).

Środkowa warstwa bariery jelitowej składa się z komórek nabłonka jelitowego, które pełnią funkcję ochronną i uczestniczą w absorpcji substancji odżywczych. Najgłębsza warstwa jest zamieszkiwana przez komórki układu odpornościowego, zarówno wrodzonego, jak i adaptacyjnego, co dodatkowo wspomaga ochronę organizmu.

Co ciekawe, badania przeprowadzone przez Spadoniego i jego współpracowników wykazały istnienie bariery jelitowo-naczyniowej, która kontroluje, jakie cząsteczki i antygeny mogą przechodzić przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych. Bariera ta pozwala na transport małych cząsteczek i substancji odżywczych, ale nie bakterii ani dużych cząsteczek bakteryjnych. Wykazano również, że bariera jelitowo-naczyniowa może ulec uszkodzeniu podczas infekcji bakteriami, takimi jak Salmonella, oraz jest zmieniona u pacjentów z celiakią.

 

Maslan sodu od Apollo’s Hegemony – wielopłaszczyznowe wsparcie jelita – KUP TUTAJ

Warstwa śluzu

Warstwa śluzu to substancja, której ponad 98% składa się z wody, a pozostała część z glikoprotein, takich jak mucyna 2 (MUC2), MUC6 i MUC5A w żołądku oraz MUC2 w jelicie cienkim i grubym, wydzielanych przez komórki kubkowe. Komórki nabłonka jelitowego również wyrażają mucyny błonowe, takie jak MUC12, MUC1 i MUC3, które są przymocowane do powierzchni szczytowej komórek i wraz z glikolipidami tworzą glikokaliks.

Warstwa śluzu składa się z dwóch części: wewnętrznej, mocno przylegającej warstwy, w której znajdują się nieliczne bakterie oraz wydzielane peptydy o funkcjach przeciwbakteryjnych (np. lizozym i defensyny); oraz zewnętrznej, luźniej przylegającej warstwy, bogatej w bakterie i ich produkty. W jelicie grubym warstwa śluzu jest grubsza niż w jelicie cienkim, gdzie wielkość porów waha się od 4 do 5 Å na szczycie kosmków do ponad 20 Å u podstawy krypt. Z tego powodu w jelicie cienkim enterocyty, komórki Panetha i komórki układu odpornościowego wydzielają produkty przeciwbakteryjne, które chronią organizm.

Warstwa śluzu ma złożoną, mutualistyczną relację z mikrobiotą jelitową – oba te elementy wzajemnie na siebie oddziałują. Badania wykazały, że u myszy hodowanych w sterylnych warunkach warstwa śluzu różni się od tej, która występuje u myszy hodowanych w normalnych warunkach: u myszy hodowanych w sterylnych warunkach liczba wypełnionych komórek kubkowych jest mniejsza, a śluz w jelicie cienkim jest ściśle przytwierdzony do komórek kubkowych i nie można go łatwo usunąć. Badanie przeprowadzone przez Peterssona i współpracowników wykazało, że myszy pozbawione śluzu w jelicie grubym (MUC2 -/-) były nadwrażliwe na rozwój zapalenia jelit wywołanego DSS. Dodatkowo pokazano, że produkty bakteryjne, takie jak LPS i peptydoglikan, stymulują wydzielanie śluzu, przywracając tym samym równowagę w jego produkcji.

 

Nabłonek jelitowy

Nabłonek jelitowy jest nieprzepuszczalny dla wody i hydrofilowych cząsteczek, co oznacza, że każda substancja odżywcza musi być wchłaniana za pomocą specyficznych dróg transportu. Transport ten odbywa się dwiema głównymi drogami: przezkomórkową (transcellularną), która obejmuje pory wodne, endocytozę oraz aktywny transport zależny od nośników, oraz międzykomórkową (paracellularną), przez którą transportowane są cząsteczki hydrofilowe i jony.

Między komórkami nabłonka, od strony wierzchołkowej do podstawnej, znajdują się cztery rodzaje połączeń międzykomórkowych: połączenia ścisłe (tight junctions), połączenia przylegające (adherens junctions), desmosomy oraz połączenia szczelinowe (gap junctions). Razem tworzą one kompleks połączeń wierzchołkowych, które regulują funkcje bariery nabłonkowej i transport międzykomórkowy.

Połączenia ścisłe (TJs) odgrywają kluczową rolę w budowie bariery nabłonkowej i regulacji polaryzacji nabłonka. Składają się z trzech grup białek transbłonowych, które oddziałują z pierścieniem aktynomiozyny cytoszkieletu: rodziny klaudyn, białek zawierających domenę Marvel oraz nadrodziny immunoglobulin.

Zasadniczo istnieją trzy główne szlaki parakomórkowej przepuszczalności nabłonka: szlak „nieszczelny” (leak pathway) oraz szlak „porowy” (pore pathway), oba regulowane przez połączenia ścisłe i odpowiadające za przepuszczalność jelitową w warunkach homeostazy; oraz szlak „nieograniczony” (unrestricted pathway), który pojawia się w wyniku apoptozy w stanach patologicznych, niezależnie od połączeń ścisłych. W tym przypadku, w obecności erozji lub owrzodzeń, antygeny i bakterie mogą przedostawać się do blaszki właściwej.

 

Mikrobiota jelitowa

Ludzki przewód pokarmowy jest zamieszkiwany przez ogromną liczbę mikroorganizmów, wśród których znajduje się około 10¹³ komórek bakteryjnych, ogólnie określanych jako „mikrobiota jelitowa”. Mikrobiota jelitowa składa się z ponad 250 gatunków wirusów, grzybów, bakterii oraz archeonów, a jej skład zmienia się dynamicznie w ciągu całego życia człowieka. Relacja między mikrobiotą jelitową a gospodarzem jest wysoce mutualistyczna, ponieważ mikrobiota odgrywa kluczową rolę w wielu procesach fizjologicznych i patologicznych.

Mikrobiota jelitowa człowieka składa się głównie z pięciu typów bakterii: Firmicutes (60 do 80%), które obejmują klasy Clostridia, Bacilli i Negativicutes; Bacteroidetes (20 do 40%, w tym Flavobacteria, Bacteroidia, Sphingobacteria i Cytophagia), Verrucomicrobia, Actinobacteria oraz w mniejszym stopniu Proteobacteria; oraz jednego typu archeonów, Euryarchaeota.

Mikrobiota pełni ważną rolę w trawieniu polisacharydów, takich jak glikozaminoglikany, oraz w produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) dzięki wytwarzaniu różnorodnych enzymów. Jest także źródłem niezbędnych aminokwasów i witamin, takich jak witamina K, tiamina, kwas foliowy, biotyna, ryboflawina i kwas pantotenowy. Ponadto mikrobiota jelitowa bierze udział w utrzymaniu integralności bariery nabłonka jelitowego, ochronie przed patogenami, dojrzewaniu układu odpornościowego jelit oraz metabolizmie ksenobiotyków.

Funkcje mikrobioty są również związane z oddziaływaniem na odległe narządy, poza przewodem pokarmowym. Mikrobiota działa jak narząd endokrynny, wpływając na regulację uczucia sytości, regulację hormonalną, nastrój oraz zachowanie człowieka. Wzajemna interakcja między mikrobiomem jelitowym a mózgiem nazywana jest „osią jelitowo-mózgową”.

Interakcje między mikrobiotą jelitową a układem odpornościowym: kluczowa rola w zapaleniu ogólnoustrojowym

Badania wykazały, że kiedy u myszy wyłączono pewne białko związane z inflamasomem (NLRP6), nastąpił wzrost liczby bakterii Prevotella i TM7. Myszy te stały się bardziej podatne na zapalenie jelit i infekcje jelitowe. Powodem była mniejsza ilość śluzu w jelitach, co wynikało z zaburzonej pracy komórek odpowiedzialnych za jego wydzielanie. Co ciekawe, sama dysbioza (zaburzenie równowagi bakterii) była bardziej odpowiedzialna za te problemy niż brak tego białka. Normalnie, białko NLRP6 pomaga w wydzielaniu cytokin, które regulują procesy zapalne i regenerację jelit.

Receptor Toll-podobny 5 (TLR5), który rozpoznaje białka flagelli bakteryjnych, jest także ważny dla utrzymania równowagi mikrobioty jelitowej. Gdy receptor ten zostanie wyłączony, dochodzi do zaburzeń w mikrobiocie i nadmiernego wzrostu bakterii, takich jak Escherichia coli. Może to prowadzić do stanów zapalnych jelit i zespołu metabolicznego, w tym insulinooporności.

Receptor NOD2 pomaga kontrolować liczbę bakterii w jelitach i zapobiega kolonizacji przez patogeny. Jego zaburzenie, związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna, powoduje zmniejszenie poziomu α-defensyn, które mają za zadanie hamować rozwój niektórych bakterii. Brak tych defensyn prowadzi do wzrostu bakterii SFB, co zwiększa stan zapalny.

Bakterie SFB odgrywają ważną rolę w dojrzewaniu komórek regulatorowych T (T-reg), które wydzielają cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-10 i TGF-β. Kiedy brakuje IL-10, wzrasta liczba bakterii związanych z zapaleniem jelit, takich jak Escherichia coli. Niektóre szczepy bakterii, takie jak Lactobacillus, Bifidobacteria i Faecalibacterium prausnitzii, mogą jednak wspierać produkcję IL-10 i łagodzić stany zapalne w jelitach.

TGF-β, oprócz komórek T-reg, jest także produkowany przez komórki dendrytyczne i pomaga w utrzymaniu zdrowej mikrobioty jelitowej. Jego brak prowadzi do wzrostu liczby bakterii takich jak E. coli, co nasila stan zapalny. Mikrobiota jelitowa jest również kluczowa dla dojrzewania układu odpornościowego. Jej brak osłabia funkcję neutrofili i komórek dendrytycznych, zmniejszając zdolność organizmu do zwalczania infekcji. Brak mikrobioty może także opóźniać rozwój komórek odpornościowych, co zwiększa podatność na infekcje i alergie.

Lukrecja DGL + Aloes jako wsparcie kondycji śluzówki przewodu pokarmowego – KUP TUTAJ

Terapie mające na celu modulowanie przepuszczalności jelit

Jak omówiono, bariera jelitowa i produkty bakteryjne odgrywają ważną rolę w rozwoju wielu przewlekłych chorób. Zwiększona przepuszczalność jelit może być pierwszym krokiem w rozwoju różnych schorzeń, nie tylko chorób przewodu pokarmowego, ale także ich progresji. Jednak nadal nie ma jednoznacznego standardu analizy funkcji bariery jelitowej ani jasnego związku przyczynowo-skutkowego.

Rola mikrobioty jelitowej w tych procesach jest intensywnie badana, aby znaleźć przydatne informacje do celów diagnostycznych i terapeutycznych.

W zarządzaniu i zapobieganiu endotoksemii metabolicznej oraz uszkodzeniu bariery jelitowej, kluczową rolę odgrywa dieta. Złe nawyki, takie jak nadużywanie alkoholu, spożywanie tłuszczów nasyconych lub dieta uboga w mikroskładniki, przyczyniają się do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego. Dodatki do żywności, takie jak cukry, środki powierzchniowo czynne i sól, mogą zwiększać przepuszczalność jelit. Natomiast stosowanie olejów bogatych w wielonienasycone kwasy tłuszczowe, np. oliwy z oliwek z pierwszego tłoczenia, pomaga zmniejszać stan zapalny i poprawiać przepuszczalność jelit.

Obecnie duże zainteresowanie budzą probiotyki i prebiotyki, takie jak Lactobacillus plantarum i Lactobacillus rhamnosus, które wykazały korzystny wpływ na przeżywalność komórek nabłonka jelitowego i wyrażanie białek odpowiedzialnych za funkcjonowanie połączeń międzykomórkowych. Dodatkowo, podawanie Bifidobacterium infantiswiązało się z obniżeniem poziomu endotoksyn we krwi u myszy.

Nowe probiotyki oparte na specyficznych mikroorganizmach o działaniu przeciwzapalnym, takich jak Akkermansia lub Faecalibacterium, są w fazie rozwoju. Polimery z wodorostów Enteromorpha prolifera są stosowane w leczeniu otyłości i chorób metabolicznych, poprawiając stan jelit i zmniejszając poziom endotoksyn.

Prebiotyki, takie jak fruktooligosacharydy, także wykazały korzystne efekty w poprawie funkcji bariery jelitowej i redukcji poziomu endotoksyn we krwi. Suplementacja witamin, zwłaszcza witaminy D i A, poprawia różnorodność mikrobioty oraz wspiera syntezę białek odpowiedzialnych za integralność jelit. Również cynk odgrywa ważną rolę w ochronie bariery jelitowej, a jego niedobór jest związany ze zwiększoną przepuszczalnością jelit.

Coraz większe znaczenie mają synbiotyki, czyli połączenie prebiotyków i probiotyków, które poprawiają funkcjonowanie jelit i obniżają poziom prozapalnych cytokin.

W leczeniu chorób wątroby, takich jak marskość wątroby, probiotyki mogą zapobiegać powikłaniom i infekcjom oraz redukować stan zapalny poprzez modulowanie mikrobioty jelitowej i poprawę funkcji bariery. Kombinacja probiotyków i prebiotyków zmniejsza także ryzyko infekcji po przeszczepie wątroby oraz skraca czas hospitalizacji.

Strategie terapeutyczne koncentrujące się na ochronie bariery jelitowej obejmują próby regeneracji nabłonka za pomocą komórek macierzystych, wzmacnianie połączeń międzykomórkowych i neutralizację działania endotoksyn, takich jak LPS, które prowadzą do stanów zapalnych.

Inną obiecującą metodą jest przeszczep mikrobioty jelitowej (FMT), który może poprawić funkcje bariery jelitowej, zmniejszać stan zapalny i wspierać leczenie chorób metabolicznych oraz encefalopatii wątrobowej. Jednakże, wciąż istnieją sprzeczne dane dotyczące bezpieczeństwa tej metody i konieczne są dalsze badania.

 

Zapalenie jelita

Choroby zapalne jelit (IBD) to grupa przewlekłych chorób immunologicznych, które mają charakter nawracająco-ustępujący i wpływają na przewód pokarmowy. Najczęściej występujące formy to wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i choroba Leśniowskiego-Crohna (CD). Chociaż dokładna przyczyna IBD nie jest jeszcze w pełni zrozumiana, ich rozwój przypisuje się kombinacji czynników genetycznych, środowiskowych, mikrobioty jelitowej, przepuszczalności jelit i reakcji immunologicznych.

Badania wykazały, że zwiększona przepuszczalność jelitowa może występować u pacjentów na długo przed rozwinięciem się IBD, a także może przewidywać przyszły rozwój choroby. W jednym z badań u zdrowych krewnych pierwszego stopnia pacjentów z CD mierzono przepuszczalność jelit przy użyciu wskaźnika wydalania frakcyjnego laktuloza/mannitol. Wyniki sugerują, że wzrost przepuszczalności jelitowej może przewidywać rozwój CD na kilka lat przed wystąpieniem objawów. Wzrost przepuszczalności jelitowej utrzymuje się często nawet w okresach remisji choroby i jest głównie spowodowany nieprawidłowościami białek połączeń międzykomórkowych. W okresach aktywnej choroby dochodzi do uszkodzeń błony śluzowej, co prowadzi do niekontrolowanego wycieku treści jelitowej.

Pacjenci z IBD charakteryzują się również dysbiozą mikrobioty jelitowej, co oznacza zaburzoną równowagę bakterii w jelitach. Zazwyczaj u pacjentów z IBD obserwuje się zmniejszoną różnorodność bakterii i wzrost liczby bakterii prozapalnych, takich jak Proteobacteria, Escherichia coli lub bakterie rozkładające śluz, jak Ruminococcus gnavus i Ruminococcus torques. Obniżone poziomy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) oraz zaburzenia metabolizmu tryptofanu mogą dodatkowo zaostrzać przebieg choroby. W wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego odnotowano zmniejszoną obecność Faecalibacterium prausnitzii.

Nowe badania wskazują również na rolę wirusów (bakteriofagów) w patogenezie IBD, a także na rosnące znaczenie grzybów w mikrobiocie jelitowej, zwłaszcza w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna. Na przykład, przeciwciała przeciwko Saccharomyces cerevisiae (ASCA) mogą wskazywać na udział grzybów w tej chorobie.

Nadal nie jest jasne, czy dysbioza jest przyczyną, czy skutkiem IBD. Jednak wiadomo, że bakterie chorobotwórcze mogą przenikać do błony śluzowej pacjentów z IBD, co zaostrza stan zapalny. Mutacje w genie NOD2, które są związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna, prowadzą do zaburzeń w ekspresji defensyn, co osłabia odpowiedź przeciwdrobnoustrojową i ułatwia przenikanie bakterii przez nabłonek jelitowy.

Nowoczesne narzędzia diagnostyczne, takie jak analiza mikrobioty, mogą pomóc w przyszłości lepiej diagnozować IBD. Na przykład, wykrycie Campylobacter concisus może wskazywać na aktywność choroby Leśniowskiego-Crohna, a obecność Faecalibacterium może sugerować skuteczność terapii lekami biologicznymi, takimi jak ustekinumab.

Ostatnie badania na modelach mysich wykazały, że w trakcie zapalenia jelit bariera naczyniowa jelita (GVB) może zostać zaburzona, co prowadzi do przenikania produktów bakteryjnych i wywołania stanu zapalnego ogólnoustrojowego, który może wpływać nawet na funkcjonowanie mózgu, wywołując objawy lęku.

Kurkumina wzmocniona piperyną od Apollo’s Hegemony – redukuje stany zapalne – KUP TUTAJ

Podsumowanie

Bariera jelitowa pełni kluczową rolę w ochronie organizmu przed patogenami i szkodliwymi substancjami zewnętrznymi, jednocześnie umożliwiając wchłanianie składników odżywczych. Utrzymanie integralności tej bariery zależy od mikrobioty jelitowej, komórek nabłonkowych oraz układu odpornościowego. Zaburzenia w funkcjonowaniu tej bariery, zwane zespołem nieszczelnego jelita, mogą prowadzić do przenikania bakterii i ich produktów do organizmu, wywołując stan zapalny i przyczyniając się do rozwoju chorób takich jak otyłość, cukrzyca, choroby wątroby, serca, choroby autoimmunologiczne, a także zapalne choroby jelit (IBD).

W IBD, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna, bariera jelitowa jest osłabiona przez zaburzenia w połączeniach międzykomórkowych, co powoduje zwiększoną przepuszczalność jelit. Dysbioza, czyli zaburzenie równowagi mikrobioty jelitowej, odgrywa ważną rolę w patogenezie tych chorób, prowadząc do zmniejszenia różnorodności bakterii i wzrostu liczby bakterii prozapalnych.

Nowe badania nad mikrobiotą jelitową i jej interakcjami z układem odpornościowym oferują potencjalne terapie oparte na probiotykach, prebiotykach, a także przeszczepie mikrobioty (FMT), które mogą pomóc w odbudowie integralności bariery jelitowej i modulowaniu odpowiedzi zapalnych.

Literatura

1. Albillos A, de Gottardi A, Rescigno M (2020) The gut–liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. J Hepatol 72(3):558–577
2. An L, Wirth U, Koch D, Schirren M, Drefs M, Koliogiannis D et al (2022) The role of gut-derived lipopolysaccharides and the intestinal barrier in fatty liver diseases. J Gastrointest Surg 26(3):671–683
3. Bachem A, Makhlouf C, Binger KJ, de Souza DP, Tull D, Hochheiser K et al (2019) Microbiota-derived short-chain fatty acids promote the memory potential of antigen-activated CD8+ T cells. Immunity 51(2):285-297.e5
4. Bielka W, Przezak A, Pawlik A (2022) The role of the gut microbiota in the pathogenesis of diabetes. Int J Mol Sci 23(1):480
5. Bleau C, Karelis AD, St-Pierre DH, Lamontagne L (2015) Crosstalk between intestinal microbiota, adipose tissue and skeletal muscle as an early event in systemic low-grade inflammation and the development of obesity and diabetes. Diabetes Metab Res Rev 31(6):545–561
6. Cao S, Zhang Q, Wang C, Wu H, Jiao L, Hong Q et al (2018) LPS challenge increased intestinal permeability, disrupted mitochondrial function and triggered mitophagy of piglets. Innate Immun 24(4):221–230
7. Carloni S, Bertocchi A, Mancinelli S, Bellini M, Erreni M, Borreca A et al (2021) Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation. Science 374(6566):439–448
8. Clooney AG, Sutton TDS, Shkoporov AN, Holohan RK, Daly KM, O’Regan O et al (2019) Whole-Virome Analysis Sheds Light on Viral Dark Matter in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe 26(6):764-778.e5
9. Coretti L, Natale A, Cuomo M, Florio E, Keller S, Lembo F et al (2017) The interplay between defensins and microbiota in Crohn’s disease. Mediators Inflamm 2017:8392523
10. Del Chierico F, Nobili V, Vernocchi P, Russo A, De Stefanis C, Gnani D et al (2017) Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology 65(2):451–464
11. Di Vincenzo F, Puca P, Lopetuso LR, Petito V, Masi L, Bartocci B et al (2022) Bile acid-related regulation of mucosal inflammation and intestinal motility: from pathogenesis to therapeutic application in IBD and microscopic colitis. Nutrients 14(13):2664
12. di Vito R, Conte C, Traina G (2022) A Multi-strain probiotic formulation improves intestinal barrier function by the modulation of tight and adherent junction proteins. Cells 11(16):2617
13. Doherty MK, Ding T, Koumpouras C, Telesco SE, Monast C, Das A et al (2018) Fecal microbiota signatures are associated with response to ustekinumab therapy among Crohn’s disease patients. MBio 9(2)
14. Fan Y, Pedersen O (2021) Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol 19(1):55–71
15. Gedgaudas R, Bajaj JS, Skieceviciene J, Varkalaite G, Jurkeviciute G, Gelman S et al (2022) Circulating microbiome in patients with portal hypertension. Gut Microbes 14(1):2029674
16. Herath M, Hosie S, Bornstein JC, Franks AE, Hill-Yardin EL (2020) The role of the gastrointestinal mucus system in intestinal homeostasis: implications for neurological disorders. Front Cell Infect Microbiol 10:248
17. Jakobsson HE, Rodríguez-Piñeiro AM, Schütte A, Ermund A, Boysen P, Bemark M et al (2015) The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier. EMBO Rep 16(2):164–177
18. Jensen AB, Sørensen TI, Pedersen O, Jess T, Brunak S, Allin KH (2018) Increase in clinically recorded type 2 diabetes after colectomy. Elife 30(7)
19. Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M (2020) Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev 100(1):171–210
20. Kobayashi KS, Chamaillard M, Ogura Y, Henegariu O, Inohara N, Nuñez G et al (2005) Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract. Science 307(5710):731–734
21. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F (2016) From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 165(6):1332–1345
22. Laval L, Martin R, Natividad J, Chain F, Miquel S, de Maredsous CD et al (2015) Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 and the commensal bacterium Faecalibacterium prausnitzii A2–165 exhibit similar protective effects to induced barrier hyper-permeability in mice. Gut Microbes 6(1):1–9
23. Leibovitzh H, Lee SH, Xue M, Raygoza Garay JA, Hernandez-Rocha C, Madsen KL et al (2022) Altered gut microbiome composition and function are associated with gut barrier dysfunction in healthy relatives of patients with crohn’s disease. Gastroenterology 163(5):1364-1376.e10
24. Lu YC, Yeh WC, Ohashi PS (2008) LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine 42(2):145–151
25. Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, Reigstad CS, Lambert DM, Delzenne NM et al (2010) The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis. Mol Syst Biol 6:392
26. Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T et al (2019) Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis. Nat Microbiol 4(3):492–503
27. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A (2018) Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin J Gastroenterol 11(1):1–10
28. Noureldein MH, Bitar S, Youssef N, Azar S, Eid AA (2020) Butyrate modulates diabetes-linked gut dysbiosis: epigenetic and mechanistic modifications. J Mol Endocrinol 64(1):29–42
29. Paik D, Yao L, Zhang Y, Bae S, D’Agostino GD, Zhang M et al (2022) Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites. Nature 603(7903):907–912
30. Paone P, Cani PD (2020) Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners? Gut 69(12):2232–2243
31. Pinto E, Anselmo M, Calha M, Bottrill A, Duarte I, Andrew PW et al (2017) The intestinal proteome of diabetic and control children is enriched with different microbial and host proteins. Microbiology 163(2):161–174
32. Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, Sánchez B, Margolles A (2017) Bifidobacteria and their molecular communication with the immune system. Front Microbiol 8:2345
33. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (2008) Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133(5):775–787
34. Soderborg TK, Clark SE, Mulligan CE, Janssen RC, Babcock L, Ir D et al (2018) The gut microbiota in infants of obese mothers increases inflammation and susceptibility to NAFLD. Nat Commun 9(1):4462
35. Song Q, Zhang X (2022) The role of gut–liver axis in gut microbiome dysbiosis associated NAFLD and NAFLD-HCC. Biomedicines 10(3):524