Obrazek wyróżniający: Jonathan Borba
Aktywność fizyczna w syndromie metabolicznym
Zespół metaboliczny (MetS) jest jednym z głównych problemów zdrowia publicznego ostatnich lat. Obecność MetS znacząco zwiększa ryzyko cukrzycy i chorób układu krążenia. Zespół metaboliczny nie jest pojedynczą chorobą, ale zbiorem czynników ryzyka chorób układu krążenia, których kryteria ewoluowały na przestrzeni lat i były odmiennie definiowane przez organizacje zajmujące się ochroną zdrowia. Definicje Amerykańskiego Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej, Panel III dotyczące leczenia dorosłych (NCEP ATP III) i Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna (IDF) przyjmują jako kryteria diagnostyczne obecność otyłości, dyslipidemii, podwyższonego ciśnienia krwi i podwyższonego poziomu glukozy na czczo. Po pomyślnym pokonaniu wielu starych chorób zakaźnych na świecie, choroby niezakaźne (NCD) stały się główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności nie tylko w krajach rozwiniętych, ale także w krajach słabo rozwiniętych. Spośród wszystkich tych chorób niezakaźnych prawdziwą plagą na całym świecie jest właśnie zespół metaboliczny [1,2]. Różne organizacje wprowadzają rożne kryteria na bazie których dochodzi do diagnozy zespołu metabolicznego. Do nich zaliczyć możemy między innymi:
Według IDF:
- Poziom glukozy we krwi większy niż 5,6 mmol/l (100 mg/dl) lub zdiagnozowana cukrzyca
- Cholesterol HDL < 1,0 mmol/L (40 mg/dl) u mężczyzn, < 1,3 mmol/L (50 mg/dl) u kobiet lub leczenie farmakologiczne niskiego HDL-C
- Trójglicerydy we krwi > 1,7 mmol/L (150 mg/dl) lub leczenie farmakologiczne w przypadku podwyższonych trójglicerydów
- Ciśnienie krwi > 130/85 mmHg lub leczenie farmakologiczne nadciśnienia
Lub według WHO (1999):
- Cholesterol HDL < 0,9 mmol/L (35 mg/dl) u mężczyzn, < 1,0 mmol/L (40 mg/dl) u kobiet
- Trójglicerydy > 1,7 mmol/L (150 mg/dl) 3. Stosunek talii do bioder > 0,9 (mężczyźni) lub > 0,85 (kobiety) lub BMI > 30 kg/m2
- Ciśnienie krwi > 140/90 mmHg
Choć kryteria mogą się delikatnie od siebie różnić, to jednak zobaczyć można, że dotyczą one przede wszystkim problemów, które będą powiązane z naszym obecnym stylem życiem i rozwojem cywilizacyjnym. Ludzie mają coraz mniejszą potrzebę ruchu, która została wyparta przez siedzenie na fotelu i oglądaniu filmów, czy graniem na komputerze bądź konsoli. O ile nasza rozrywa jest w pełni wypełniona, o tyle nasze zdrowie na tym niestety bardzo cierpi. Uściślając i generalizując, towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, które uwzględnia zarówno inne definicje, jak i najnowsze wytyczne postępowania w przypadku poszczególnych składowych MetS, do kryteriów diagnostycznych MetS zalicza się obecność otyłości oraz dwa z trzech kryteriów: wysokie ciśnienie krwi, upośledzony metabolizm glukozy i podwyższony poziom lipoprotein o małej gęstości (LDL) i cholesterolu nieHDL (nie-HDL). Głównym kryterium diagnostycznym MetS jest otyłość, którą rozpoznaje się, gdy obwód talii przekracza 88 cm u kobiet i 102 cm u mężczyzn lub wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m2 [3]. Aktualne kryteria diagnostyczne insulinooporności zakładają poziom glukozy na czczo 100–125 mg/dl, 140–199 mg/dl po 120 minutach w doustnym teście tolerancji glukozy, HbA1C 5,7–6,4% według American Diabetes Association (ADA). Kolejnym dodatkowym kryterium diagnostycznym jest podwyższone stężenie cholesterolu nieHDL >130 mg/dl, które określa zawartość cholesterolu we wszystkich lipoproteinach aterogennych, w tym LDL. Trzecim dodatkowym kryterium diagnostycznym jest prawidłowe skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 135 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi 85 mmHg mierzone w gabinecie lub skurczowe >130 mmHg i rozkurczowe >80 mmHg mierzone w domu. Ponadto terapia lekami hipoglikemizującymi, lekami obniżającymi cholesterol czy nadciśnieniem również kwalifikuje się jako dodatkowe kryteria diagnostyczne [3]. Wielosystemowy charakter MetS wynika z nakładającego się stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego, dysfunkcji hemodynamicznej i niedokrwienia u pacjentów. Powoduje to zwiększone ryzyko chorób układu krążenia, niealkoholowego stłuszczenia wątroby i innych dysfunkcji wątroby, przewlekłej choroby nerek, nowotworów i chorób neurodegeneracyjnych.
Fizjologia syndromu metabolicznego
W ciągu ostatnich trzech dekad, wraz ze wzrostem częstości występowania zespołu metabolicznego, wzrosło również nasze zrozumienie biologii tej choroby. Wszystkie tłuszcze nie są już uważane za takie same. Adipocyty dzieli się obecnie na adipocyty białe, adipocyty brązowe i adipocyty beżowe. Adipocyty brązowe i beżowe różnią się morfologicznie i funkcjonalnie od adipocytów białych. Komórki te mają więcej mitochondriów w cytoplazmie, wzbogaconej o więcej białka rozprzęgającego 1 (UCP1) i zdolnego do wytwarzania większej termogenezy.
Obecnie wiadomo, że adipocyty nie są obojętnymi magazynami energii, ale są aktywne metabolicznie, wydzielając kilkanaście hormonów wpływających na apetyt, uczucie sytości i metabolizm energetyczny organizmu. Podczas gdy pierwszy znany hormon adipocytów, leptyna, hamuje apetyt, a jej genetyczny brak powoduje ogromną otyłość, inne hormony, takie jak adiponektyna, mają wręcz odwrotny efekt [4]. Adiponektyna zwiększa wrażliwość na insulinę, a także przeżycie i funkcjonalność komórek beta trzustki (są to komórki wytwarzjące insulinę). Nadekspresja adiponektyny miała głęboko pozytywny wpływ na tkankę tłuszczową, np. wzrost gęstości mitochondriów, zmniejszenie wielkości adipocytów i zwiększenie transkrypcji czynników związanych z efektywną estryfikację wolnych kwasów tłuszczowych. Niedawno w mysim modelu zespołu policystycznych jajników stwierdzono, że adiponektyna chroni przed zespołem metabolicznym [5]. Makrofagi znajdujące się w tkance tłuszczowej odgrywają główną rolę w metabolizmie energetycznym. Makrofagi prozapalne (M1) sprzyjają stłuszczeniu wątroby i adipogenezie, podczas gdy makrofagi przeciwzapalne (M2) działają odwrotnie. Ograniczony przez makrofagi niedobór regulatora transkrypcji białka 2 wiążącego metylo-CpG (MECP2) również spowodował stłuszczenie wątroby i fenotyp otyłości w modelu mysim. W niedawnym badaniu Chug i wsp. podali, że zatrzymywanie makrofagów M1 w tkance tłuszczowej odbywa się za pośrednictwem integryny alfa-beta1. Proces ten zależy także od ekspresji VCAM1, który koduje cząsteczki adhezyjne komórek naczyniowych – przeciwreceptor dla integryny alfa-beta1. Zatrzymywanie i aktywacja makrofagów M1 w tkance tłuszczowej hamuje ekspresję UCP1 w adipocytach i adipocytach beżowych. Rola otyłości integryny alfa-beta jest szczególnie istotna, ponieważ istnieje już zatwierdzony przez FDA lek Natalizumab, przeciwciało monoklonalne blokujące tę integrynę, stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego. Stres retikulum endoplazmatycznego (ER) jest kolejnym ważnym czynnikiem w patogenezie zespołu metabolicznego. W eksperymencie na myszach Shan i in. [6] wykazali, że stres retikulum endoplazmatycznego wywołany dietą wysokotłuszczową (HFD) jest zależny od aktywności enzymu 1 alfa (IRE1alfa) wymagającego inozytolu. Niedobór IRE1alfa zapobiegał otyłości, insulinooporności i stłuszczeniu wątroby wywołanemu HFD. IRE1alfa tłumi także makrofagi M2 w tkance tłuszczowej [14]. Hormony tarczycy, obok hormonów beta-adrenergicznych, są dobrze znanymi czynnikami regulującymi metabolizm energetyczny. Miao i in. [7] niedawno opisali interakcję hormonów tarczycy i receptora wątroby x (LXR), który służy jako represory UCP1 w klasycznych brązowych adipocytach. Utrata LXR u myszy aktywowała neurony dodatnie pod względem hormonu tyreotropowego (TSH) (TRH) w podwzgórzu i pobudziła TSH z przysadki mózgowej, prowadząc do zwiększonego wydzielania hormonu tarczycy. Ponadto zmniejszona ekspresja okołoporodowej dejodynazy 2 w hepatocytach znacznie zmniejsza podatność na stłuszczenie i otyłość indukowane dietą. Również mikrobiom jelitowy stał się obecnie ważną częścią biologii człowieka w zakresie zdrowia i chorób. Zdrowy mikrobiom zapobiega wielu chorobom układu krążenia, a także MeTS/cukrzycy. Everard i in. wyizolowali jeden specyficzny drobnoustrój jelitowy Akkermansia muciniphila, bakterię rozkładającą mucynę, która żyje w warstwie śluzu nabłonka jelit. Karmienie myszy perbiotykiem (oligofruktozą) normalizowało liczebność A. muciniphila (wzrost 100-krotnie) i korygowało zespół metaboliczny u otyłych myszy. Podawanie A. muciniphila zwiększyło w jelitach poziom endokannabinoidów, które kontrolują stan zapalny, barierę jelitową i wydzielanie peptydów jelitowych. Grupa ta obecnie zgłosiła, że zastosowanie białka błonowego z A. muciniphila łagodzi zespół metaboliczny u myszy [8].
Aktywność fizyczna u osób z syndromem metabolicznym
Każdy komponent kliniczny syndromu metabolicznego można modyfikować poprzez aktywność fizyczną. Aktywność fizyczną definiuje się jako każdy ruch ciała wytwarzany przez mięśnie szkieletowe, który wymaga wydatku energetycznego. Ćwiczenia są jednak uważane za podkategorię Aktywności fizycznej, która jest powtarzalna, planowana, uporządkowana i celowa. Regularna, umiarkowana Aktywność fizyczna przyczynia się do poprawy wrażliwości na insulinę, profilu lipidowego, ciśnienia krwi i składu ciała. Z drugiej strony niski poziom sprawności fizycznej jest jednym z głównych czynników ryzyka MetS i ogólnej śmiertelności. Stres oksydacyjny i stany zapalne odgrywają ważną rolę w rozwoju wszystkich poszczególnych składników syndromu metabolicznego. Przeciwzapalne działanie regularnych ćwiczeń wiąże się ze zmniejszeniem trzewnej masy tłuszczowej, a co za tym idzie, zmniejszeniem uwalniania prozapalnych adipokin. Przeciwzapalne działanie ćwiczeń może być również niezależne od zmian w masie tłuszczowej. Wykazano, że aktywność fizyczna indukuje cytokiny przeciwzapalne, takie jak antagonista receptora IL-1 (IL-1RA) i rozpuszczalna IL-10, jednocześnie zmniejszając wytwarzanie cytokin prozapalnych IL-1β i TNF-α. Korzystne skutki ćwiczeń znajdują również odzwierciedlenie w uwalnianiu miokin – cytokin, interleukin, takich jak IL-6 i innych peptydów wytwarzanych przez włókna mięśniowe. Uczestniczą w ochronie przed chorobami zapalnymi, w tym miażdżycą. Przeciwzapalne działanie treningu wysiłkowego może również wynikać z modulacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, w których pośredniczy tlenek azotu (NO) i wolne rodniki tlenowe. Zwiększona produkcja wolnych rodników NO i tlenowych podczas treningu jest ważna dla indukcji przeciwzapalnych mechanizmów obronnych. Wolne rodniki tlenowe wykazują zarówno korzystne, jak i toksyczne działanie. Kiedy ich nadmiar nie może być stopniowo recyklingowany lub gdy naturalnie występujące mechanizmy obronne organizmu są słabe, akumulacja wolnych rodników powoduje zjawisko zwane „stresem oksydacyjnym”. Wykazano, że regularne ćwiczenia umożliwiają komórkom lepszą detoksykację dużych ilości reaktywnych form tlenu zarówno u dorosłych, jak i u osób starszych, u których aktywność przeciwutleniająca jest podobna do młodych ludzi prowadzących siedzący tryb życia i którzy mogą odnieść korzyść z aktywności fizycznej, aby chronić się przed uszkodzeniami oksydacyjnymi i zapobiegać zaburzenia związane z wiekiem [9,10].
Aktywność fizyczna a ciśnienie tętnicze
Obniżenie skurczowego ciśnienia krwi o 10 mmHg i rozkurczowego ciśnienia krwi o 5 mmHg może zmniejszyć liczbę incydentów sercowo-naczyniowych o jedną czwartą, udaru mózgu o jedną trzecią i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny o 13% Mechanizmy, poprzez które trening fizyczny i redukcja masy ciała wpływają na ciśnienie krwi, obejmują zmiany strukturalne i funkcjonalne w układzie naczyniowym, modulacja układu renina-angiotensyna, zmniejszona stymulacja współczulnego układu nerwowego i zwiększona wrażliwość na insulinę. Trening fizyczny ma znaczący wpływ na morfologię różnych naczyń krwionośnych. Powoduje przebudowę naczyń oraz zwiększa pole przekroju poprzecznego i średnicę żył i tętnic. Powoduje to zmniejszenie oporu obwodowego. Oprócz zmian strukturalnych zachodzą zmiany funkcjonalne, które prowadzą do poprawy przepływu krwi. Ćwiczenia indukują angiogenezę, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych na poziomie tętniczek oporowych naczyń włosowatych, oraz arteriogenezę, czyli rozszerzanie istniejących naczyń. Co więcej, ćwiczenia zmniejszają odpowiedź naczyniową na endotelinę-1, która jest środkiem zwężającym naczynia u osób z rozpoznanym nadciśnieniem. Trening fizyczny, zwiększając produkcję tlenku azotu i uwalnianie acetylocholiny, zwiększa zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń. Dodatkowo u osób z nadciśnieniem tętniczym PA zmniejsza aktywność nerwu współczulnego. Współczulny układ nerwowy jest aktywowany podczas ćwiczeń, ale regularny trening może zmniejszyć aktywność współczulnego układu nerwowego. Powolne oddychanie po wysiłku pobudza przywspółczulny układ nerwowy, który reguluje równowagę autonomiczną. Ćwiczenia poprawiają zdolność mięśni szkieletowych do wykorzystywania tłuszczów w przeciwieństwie do glikogenu, co skutkuje niższym poziomem lipidów w osoczu. Znanym mechanizmem poprawiającym profil lipidowy jest zwiększona pod wpływem wysiłku fizycznego aktywność lipazy lipoproteinowej (LPL), która odpowiada za hydrolizę chylomikronów i VLDL. W badaniu przeprowadzonym przez Caro i in. zaobserwowano istotne różnice w parametrach lipidowych (triglicerydy, HDL-C, nie-HDL-C, apoliproteina B) pomiędzy osobami prowadzącymi siedzący tryb życia a osobami regularnie ćwiczącymi (z intensywnością 7,5–15 MET tygodniowo). Podobne tendencje zaobserwowano w badaniu Crichton & Alkrewi. Wydłużony czas spędzany przed ekranem negatywnie wpływa na profil lipidowy, zwłaszcza poziom HDL, niezależnie od wieku, płci, wykształcenia, rodzaju zawodu, dochodów, aktywności fizycznej, czynników dietetycznych i palenia [1,11,12].
Aktywność fizyczna a insulinooporność
Insulinooporność występuje, gdy komórki mięśni, tłuszczu i wątroby nie reagują dobrze na insulinę i nie mogą łatwo pobrać glukozy z krwi. W rezultacie trzustka wytwarza więcej insuliny, aby pomóc glukozie przedostać się do komórek. Dopóki trzustka może wytwarzać wystarczającą ilość insuliny, aby przezwyciężyć słabą reakcję komórek na insulinę, poziom glukozy we krwi pozostanie na prawidłowym poziomie. U osób chorych na cukrzycę spowodowaną insulinoopornością korzystne zmiany w tolerancji glukozy można uzyskać poprzez regularne ćwiczenia. Otyłość brzuszna przyczynia się do insulinooporności, a regularne ćwiczenia pomagają redukować tkankę tłuszczową, zwiększając w ten sposób wrażliwość komórek na insulinę. Utrata masy ciała pod wpływem aktywności fizycznej poprawia zdolność oksydacyjną mitochondriów i znacząco hamuje glukoneogenezę, wpływając na produkcję endogennej glukozy. Na skuteczność trwałej poprawy metabolizmu glukozy może wpływać intensywność ćwiczeń, ponieważ wiąże się ona ze zmianami w składzie ciała – w masie tłuszczowej, trzewnej i podskórnej tkance tłuszczowej oraz procentowej masie tkanki tłuszczowej, co może przełożyć się na poprawę tolerancji glukozy. Doniesienia naukowe sugerują, że siedzący tryb życia wpływa na zmiany w białku transportera glukozy w mięśniach (GLUT), co wpływa na metabolizm węglowodanów. Co więcej, odnerwienie mięśni szkieletowych powoduje szybki spadek zarówno zawartości GLUT-4 w mięśniach, jak i stymulowanego insuliną wychwytu glukozy. Podsumowując, niewystarczający poziom aktywności fizycznej może przyczyniać się do rozwoju insulinooporności poprzez zmniejszenie wydajności komórek β trzustki na różne sposoby – w tym dysfunkcję mitochondriów, stres i zapalenie oksydacyjne oraz apoptozę.
Rekomendacje
Aktywność fizyczna i aktywny tryb życia działają profilaktycznie w kontekście stresu oksydacyjnego, ale także w pierwotnej i wtórnej ochronie przed chorobami układu krążenia, cukrzycą typu II, syndromu metabolicznegooraz chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorobą Alzheimera. Trening aerobowy jest najskuteczniejszym rodzajem ćwiczeń w leczeniu problemów zdrowotnych związanych z syndromem metabolicznym. W Badaniu przeprowadzone przez Batemana i in. [13] stwierdzili, że trening aerobowy poprawia parametry MetS w większym stopniu niż trening oporowy. Jednak największą poprawę zaobserwowano w przypadku połączenia ćwiczeń oporowych i ćwiczeń aerobowych, trening aerobowy, który powoduje, że wydatek energetyczny jest ważnym narzędziem w redukcji masy ciała i tkanki tłuszczowej, w tym tłuszczu trzewnego. Najlepsze efekty uzyskuje się w połączeniu ze zbilansowaną dietą. Interwencja samym treningiem aerobowym powoduje niewielki spadek masy ciała (0–2 kg), a jego efektywność jest możliwa tylko przy dużej objętości treningowej. Trening oporowy zwiększa siłę, masę mięśniową i beztłuszczową masę ciała bardziej niż trening aerobowy. Jednak ze względu na przyrost masy mięśniowej nie powoduje utraty wagi bez ograniczenia kalorycznego. Ale nawet bez ograniczenia kalorycznego ma korzystny wpływ na kompozycję ciała, ponieważ zmniejsza masę tłuszczową, w tym tłuszczową na brzuchu, i zwiększa podstawowy metabolizm. W spoczynku mięśnie szkieletowe zużywają dziennie 54,4 kJ/kg (13,0 kcal/kg), więcej niż tkanka tłuszczowa – 18,8 kJ/kg (4,5 kcal/kg). Jest to szczególnie ważne dla osób odchudzających się, gdyż metabolizm spoczynkowy ulega obniżeniu po utracie wagi u osób zdrowych o prawidłowej masie ciała i osób z nadwagą. Redukcja ta następuje w wyniku utraty masy tkanek zużywających energię i adaptacji metabolicznych. W konsekwencji utrata tkanek zużywalnych na energię – głównie mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej – przyczynia się do zmniejszenia metabolizmu spoczynkowego. Trening aerobowy o umiarkowanej intensywności jest szczególnie zalecany w celu zmniejszenia masy ciała, tkanki tłuszczowej trzewnej i poprawy ciśnienia krwi. Aby utrzymać beztłuszczową masę ciała podczas utraty wagi, zaleca się włączenie do programu ćwiczeń treningu oporowego o umiarkowanej lub dużej intensywności. Aby poprawić wrażliwość na insulinę i zwiększyć wydolność krążeniowo-oddechową, odpowiedni jest każdy rodzaj treningu, w tym interwałowy o wysokiej intensywności realizowany pod nadzorem, po dokładnej ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Pomimo korzyści płynących z treningu o wysokiej intensywności dla większości ludzi, zwłaszcza pacjentów z chorobami układu krążenia, nie zaleca się ćwiczeń o wysokiej intensywności. Aby poprawić parametry zdrowotne, wystarczą ćwiczenia o umiarkowanej intensywności. U osób niewytrenowanych nawet lekkie ćwiczenia dają korzystne efekty, a korzyści metaboliczne wynikające z aktywności fizycznej obserwuje się nawet przy braku znacznej utraty wagi. Ponadto zaleca się ograniczenie czasu spędzanego w pozycji siedzącej. Katzmarzyk i in. [14] zaobserwowali związek między czasem siedzenia a śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezależnie od poziomu aktywności fizycznej w czasie wolnym.
Podsumowanie
Zespół metaboliczny to złożony stan patofizjologiczny, który ma swoje źródło głównie w braku równowagi pomiędzy spożyciem kalorii i wydatkowaniem energii, ale ma na niego wpływ także uwarunkowanie genetyczne/epigenetyczne jednostki, przewaga siedzącego trybu życia nad aktywnością fizyczną oraz inne czynniki, takie jak jakość i skład pożywienia oraz skład drobnoustrojów jelitowych. . Nie można przepisać żadnego pojedynczego środka, który pozwoliłby na jego wyeliminowanie lub nawet ograniczenie. Dzięki różnym formom aktywności fizycznej, szerokiemu wyborowi intensywności i rodzajów, jest ona dostępna dla pacjentów w każdym wieku i kondycji fizycznej. Każdy element kliniczny zespołu metabolicznego można modyfikować za pomocą aktywności fizycznej, co jest tanim, a zatem łatwo dostępnym sposobem zapobiegania i leczenia zespołu metabolicznego.
[1] Rochlani Y., Pothineni N. V., Kovelamudi S., Mehta J. L. (2017). Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds. Ther. Adv. Cardiovasc Dis. 11 (8), 215–225.
[2] Saklayen MG. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018 Feb 26;20(2):12.
[3] Dobrowolski, P., Prejbisz, A., Kuryłowicz, A., Baska, A., Burchardt, P., Chlebus, K., et al. (2022). Metabolic syndrome – a new definition and management guidelines: a joint position paper by the polish society of hypertension, polish society for the treatment of obesity, polish lipid association, polish association for study of liver, polish society of family medicine, polish society of lifestyle medicine, division of prevention and epidemiology polish cardiac society, „club 30” polish cardiac society, and division of metabolic and bariatric surgery society of polish surgeons. Arch. Med. Sci. 18 (5), 1133–1156. doi:10.5114/aoms/152921
[4] Adamczak M,Wiecek A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin Nephrol. 2013;33(1):2–13.
[5] Benrick A, Chanclon B, Micallef P, et al. Adiponectin protects against development ofmetabolic disturbances in a PCOS mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017:E7187–96.
[6] Shan B,Wang X,Wu Y, Xu C, Xia Z, Dai J, et al. The metabolic ER stress sensor IRE1alpha suppresses alternative activation ofmacro- phages and impairs energy expenditure in obesity. Nat immunolo. 2017;18(5):519–29.
[7] Miao Y, Warner M, Gustafsson JK. Liver X receptor beta—anew player in the regulatory network of thyroid hormone and browning ofwhite fat. Adipocyte. 2016;5(2):238–42.
[8] Everard A, Belzer C, Geurts L. Crosstalk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:9066–71.
[9] Scheele, C., Nielsen, S., and Pedersen, B. K. (2009). ROS and myokines promote muscle adaptation to exercise. Trends Endocrinol. Metabolism. 20 (3), 95–99.
[10] Simioni, C., Zauli, G., Martelli, A. M., Vitale, M., Sacchetti, G., Gonelli, A., et al. (2018). Oxidative stress: role of physical exercise and antioxidant nutraceuticals in adulthood and aging. Oncotarget. 9 (24), 17181–17198.
[11] Caro, J., Navarro, I., Romero, P., Lorente, R. I., Priego, M. A., Martínez-Hervás, S., et al. (2013). Metabolic effects of regular physical exercise in healthy population. Endocrinol. Nutr. 60 (4), 167–172.
[12] Crichton, G. E., and Alkerwi, A. (2015). Physical activity, sedentary behavior time and lipid levels in the Observation of Cardiovascular Risk Factors in Luxembourg study. Lipids Health Dis. 14, 87. doi:10.1186/s12944-015-0085-3
[13] Bateman, L. A., Slentz, C. A., Willis, L. H., Shields, A. T., Piner, L. W., Bales, C. W., et al. (2011). Comparison of aerobic versus resistance exercise training effects on metabolic syndrome (from the studies ofa targeted risk reduction intervention through defined exercise – STRRIDE-AT/RT). Am. J. Cardiol. 108 (6), 838–844.
[14] Katzmarzyk, P. T., Church, T. S., Craig, C. L., and Bouchard, C. (2009). Sitting time and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer. Med. Sci. Sports Exerc. 41 (5), 998–1005.
