N-acetylo-l-cysteina, w skrócie NAC, to związek działający jako prekursor glutationu, najsilniejszej substancji o działaniu antyoksydacyjnym. Choć dla niektórych NAC może być nowością, to w medycynie stosowany jest od ponad 40 lat w leczeniu między innymi nadużywania paracetamolu. Na skutek rozrostu literatury naukowej dotyczącej acetylowanej formy cysteiny, rozszerzyło się jej zastosowanie kliniczne. N-acetylocysteina jest obecnie szeroko stosowana jako środek mukolityczny, widuje się jej skuteczność w leczeniu choroby obturacyjnej płuc i nefropatii wywołanej kontrastem. W ostatnim czasie poświęca się szczególną uwagę, w kontekście alternatywnej lub dodatkowej terapii NAC w wielu zaburzeniach psychiatrycznych i uzależnieniach od używek. Należy jednak pamiętać, że wszelka dodatkowa suplementacja powinna być skonsultowana z lekarzem.
MECHANIZM DZIAŁANIA NAC
Homeostaza oksydacyjna
Jednym z głównych mechanizmów działania NAC jest zwiększenie poziomów glutationu, i to właśnie temu działaniu przypisuje się szereg pozytywnych następstw. Glutation jest głównym, endogennym antyoksydantem w ludzkim organizmie, który neutralizuje reaktywne formy tlenu i azotu, zarówno w sposób pośredni jak i bezpośredni. Na poziomie komórkowym odpowiada więc za utrzymanie homeostazy oksydacyjnej. Glutation bezpośrednio usuwa nadmiar reaktywnych form tlenu jak i katalizuje reakcje peroksydazy glutationowej w reakcji zależnej od NADPH.
Z punktu widzenia korzystnego działania NAC w zaburzeniach psychicznych, szczególną rolę odgrywa glutation w astrocytach i na poziomie neuronów. Komórki glejowe zawierają znacznie wyższy poziom glutationu niż komórki neuronalne i wspierają jego produkcję w neuronach. Astrocyty uwalniają glutation do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a γ-glutamylotranspeptydaza rozkłada go na dipeptyd cysteinowo-glicynowy i glutaminian. Dipeptyd jest hydrolizowany do glicyny i cysteiny, a wszystkie 3 aminokwasy są następnie dostępne do neuronalnej syntezy glutationu. Uważa się, że w neuronalnym wytwarzaniu glutationu pośredniczy przede wszystkim uwalnianie jego astrocytarnej formy, a tempo produkcji jej produkcji jest ograniczone przez cysteinę i enzym ligazę glutaminianowo-cysteinową.
Warto zwrócić uwagę, że N-acetylo-l-cysteina jest szczególnym suplementem z puntku widzenia zwiększania poziomów glutationu. Bezpośrednie, doustne podanie glutationu jest bowiem mało skuteczne ze względu na szybką hydrolizę przez wątrobę i jelita. Mechanizm ten ogranicza przeniknięcie glutationu spożytego doustnie przez barierę krew-mózg. Co więcej, samo doustne podanie l-cysteiny ma małą skuteczność w kontekście zwiększenia poziomów glutationu w mózgu, zaś suplementacja NAC skutecznie przenika przez barierę krew-mózg i podnosi poziom glutationu w mózgu w modelach zwierzęcych, co może mieć znaczenie w psychiatrii.
NAC A STAN ZAPALNY
N-acetylo-l-cysteina cechuje się właściwościami przeciwzapalnymi, które są poniekąd wypadkową jej działania antyoksydacyjnego. Wykazano, że NAC obniża poziom interlukiny-6 (IL-6) u pacjentów poddanych hemodializie. Co więcej, dowody zwierzęce sugerują specyficzne hamowanie stanu zapalnego na poziomie mózgu, gdzie suplementacja NAC powodowała spadek poziomu TNF-α i IL-1β po urazowym uszkodzeniu mózgu oraz jego niedokrwieniu. Redukcja cytokin zapalnych przez leczenie NAC może być potencjalnym mechanizmem, za pomocą którego NAC moduluje objawy zaburzeń psychicznych. Może to być bezpośrednio związane ze szlakiem zapalnym lub działaniem procesów oksydacyjnych związanych ze stanem zapalnym.
Zmiany w stężeniach pro- i przeciwzapalnych cytokin, w tym właśnie IL-6, IL-1β oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) są uważane jako jedna z przyczyn wielu zaburzeń psychicznych, jak chociażby schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa oraz zaburzenia depresyjne. To właśnie na tej podstawie wysnuto pierwsze hipotezy dotyczące potencjału N-acetylo-l-cysteiny w psychiatrii.
WPŁYW NA NEUROPRZEKAŹNIKI
Zmiany w stężeniach cysteiny w organizmie posiadają potencjał modulowania poziomów neuroprzekaźników, głównie glutaminianu i dopaminy. Cysteina pomaga w regulacji neuronalnej wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej wymiany glutaminianu przez wyspecjalizowany transporter cystyna-glutaminian. Podczas gdy ten transporter jest wszechobecny we wszystkich typach komórek, w mózgu jest preferencyjnie zlokalizowany na komórkach glejowych. Cystyna jest wychwytywana przez komórki astrocytarne i wymieniana na glutaminian, który jest uwalniany do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Wydaje się, że ten wolny glutaminian stymuluje hamujące metabotropowe receptory glutaminianu na zakończeniach nerwów glutaminergicznych, a tym samym zmniejsza synaptyczne uwalnianie glutaminianu. Biorąc pod uwagę tę zależność, ilość cysteiny w układzie oraz sprzężenie zwrotne poprzez produkcję glutationu przez neurony mogą bezpośrednio regulować ilość glutaminianu obecnego w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Zmiany w poziomach neuronalnego glutationu mogą nie tylko zmieniać dostępne poziomy glutaminianu, ale mają również bezpośredni wpływ na funkcję glutaminianergiczną.
Poza modulacją poziomów glutaminianu, NAC wpływa na gospodarkę dopaminergiczną regulując poziomy dopaminy. Dostępne dowody na modelu zwierzęcym są niezwykle obiecujące w odniesieniu do osób stosujących substancje psychoaktywne. Podanie NAC u małp, chroniło przed spadkiem ilości transporterów dopaminowych po wielokrotnym podawaniu metaamfetaminy. Wykazano również, że glutation zwiększa uwalnianie DA wywołane przez agonistę glutaminianu w neuronach prążkowia myszy.
ZASTOSOWANIE NAC W PSYCHIATRII
SCHIZOFRENIA
N-acetylo-l-cysteina w badaniach naukowych wykazywała wysoki potencjał w redukcji objawów schizofrenii. Działanie to zdaje się być wypadkową modulacji stanu zapalnego na poziomie neuronalnym wraz funkcji neuronów i apoptozą oraz promowaniem neurogenezy i naprawą uszkodzeń neuronów. Nac zdaje się również normalizować dysregulację glutaminianu. W dwóch badaniach z podwójnie ślepą próbą, uwzględnionych w opracowaniu Chen i współpracowników stwierdzono, że dodatkowa suplementacja N-acetylocysteiną może być skuteczna w zmniejszaniu negatywnych i ogólnych objawów schizofrenii. W meta-analizie Zheng i współpracowników, obejmującej trzy prace naukowe z udziałem 307 uczestników, również potwierdzono, że NAC znacząco poprawia wyniki w kontekście objawów schizofrenii. Dodatkowo, część innych przeglądów systematycznych wskazała, że acetylowana forma cysteiny może być obiecującą terapią uzupełniającą.
Najnowsza meta-analiza z roku 2020 wykazała, że stosowanie NAC sprzyja redukcji objawów schozofrenii oraz regresja danych dodała kilka ciekawych zmiennych związanych z suplementacją. Efekt ustanowiono w przedziale czasowym 24 tygodni suplementacji. Okazuje się, że w kontekście zaburzeń psychicznych istnieje potrzeba dłuższej suplementacji, jako że nie wykazano szczególnych różnic w przypadku 8 tygodni stosowania N-acetylo-l-cysteiny. Co więcej, zauważono znaczącą poprawę w kontekście funkcji kognitywnych, których spadek jest jednym z głównych problemów schizofrenii. Obecna metaanaliza wykazała znaczną poprawę pamięci operacyjnej w odpowiedzi na leczenie NAC. Dodatkowo, w jednym z badań uwzględnionym w meta-analizie, autorzy wykazali istotną korelację między poprawą szybkości przetwarzania a zmniejszeniem objawów negatywnych u pacjentów leczonych NAC. Sugeruje to, że może występować pośredniczący wpływ funkcji poznawczych na poprawę stanu osób ze schizofrenią.
NAC A CHOROBA DWUBIEGUNOWA
Podobnie jak w przypadku schizofrenii, widuje się zmiany w metabolizmie oksydacyjnym w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Wydaje się, że zmiany te mają związek ze stanem, zwłaszcza w manii, w której widoczny jest zwiększony stres oksydacyjny. Jest to zgodne z doniesieniami o stanach hiperdopaminergicznych podczas epizodów maniakalnych. Ponadto znaleziono również powiązania między zaburzonym stanem oksydacyjnym a czasem trwania choroby.
W jednym z badań z roku 2008, zbadano wpływ suplementacji NAC u 75 osób z chorobą dwubiegunową. Interwencja obejmowała okres 6 miesięcy z codzienną dawką NAC na poziomie 2g dziennie lub placebo. W przypadku stosowania NAC zauważono znaczną redukcję objawów mierzoną skalą Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) i Bipolar Depression Rating Scale. Podobnie jak w przypadku schizofrenii zauważono istotną poprawę funkcjonowania uczestników. Warto również zaznaczyć, że po zaprzestaniu suplementacji NAC, korzystne efekty zanikły do poziomu placebo. Inne badania skupiały się również na działaniu NAC w kontekście zmniejszania objawów depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej. W dużym, 8-tygodniowym, otwartym badaniu wstępnym włączono osoby z chorobą dwubiegunową i niedawno przebytym epizodem umiarkowanej depresji. Po dodaniu NAC jako terapii wspierającej, zauważono znaczną poprawę funkcjonowania i jakości życia oraz zmniejszenie objawów choroby. Okres suplementacji wynosił 24 tygodnie.
NAC JAKO WSPARCIE REGENERACJI PO URAZACH MÓZGU
Neurprotekcyjne działanie NAC ma również swoje zastosowanie w zaburzeniach związanych z uszkodzeniem mechanicznym mózgu na skutek wstrząsu. Takie zdarzenia zwykle odnoszą się do warunków rywalizacji sportowej jak sporty kontaktowe czy sztuki walki. Potencjał NAC odnosi się do ochronnego działania w kontekście centralnego układu nerwowego. Wykazano między innymi, że NAC ma działanie przeciwutleniające i chroniące układ nerwowo-naczyniowy po uszkodzeniu głowy. Stosowanie NAC zwiększało również poziomy przeciwzapalnego mikrogleju M2 w przewodach istoty białej. Ciekawe z perspektywy uszkodzeń mózgowych wydaje się być badanie związane ze stosowaniem NAC na aktywnym teatrze działań wojennych. NAC, oprócz standardowej terapii objawowej, cechował się korzystnym wpływem na nasilenie i ustępowanie następstw funkcji słuchowych, przedsionkowych i poznawczych po łagodnych uszkodzeniach głowy, wywołanych wybuchem. W dwóch różnych modelach zwierzęcych zauważono, że wczesne stosowanie NAC po urazie pozwalało na szybsze odwrócenie behawioralnych deficytów powiązanych z pourazowych uszkodzeniem mózgu. Sugeruje się, że główne dobroczynne działanie N-acetylo-cysteiny wiąże się z działaniem antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym. Następstwem doznanego urazu głowy jest bowiem nasilony stan zapalny w układzie nerwowym oraz wzrost poziomu wolnych rodników. Suplementacja NAC może więc potencjalnie znaleźć swoje zastosowanie w okresie rekonwalescencji.
NAC JAK WSPARCIE W UZALEŻNIENIACH OD UŻYWEK
Dane statystyczne wskazują, że około 85% osób uzależnionych od używek nie szuka wsparcia w leczeniu. Zwykle leczeniu poddają się osoby mające za sobą długie lata nałogu, gdzie ich mózg cechuje się szeregiem adaptacji związanych z przyjmowaną substancją. Co więcej, poza samym odczuciem przyjemności na skutek stosowanej substancji, dochodzi do jej stosowania bardziej w sposób kompulsywny w reakcji na szereg czynników, jak chociażby stres.
Wydaje się, że silną rolę w kształtowaniu się uzależnień od substancji psychoaktywnych odgrywa nadmiar glutaminianu w obszarach mózgu związanych z motywacją i uczeniem się. Dlatego sugeruje się, że interwencje mające na celu zmniejszenie poziomów glutaminianu, mogą być pomocne w promowaniu abstynencji. To właśnie dlatego wymienia się NAC jako potencjalną pomoc w odwracaniu dysfunkcji nerwowej u osób z uzależnieniem. Jako przeciwutleniacz, który wpływa na działanie glutaminianergiczne w mózgu, NAC jest od dawna stosowany w leczeniu przedawkowania acetaminofenu, zaś w ostatnich latach naukowcy zaczęli wykorzystywać jego potencjał w leczeniu nadużywania substancji.
UZALEŻNIENIE OD NIKOTYNY
W jednej z prac angażującej 29 uczestników, sprawdzono zastosowanie NAC jako pomocy w rzuceniu palenia. Zastosowano dawkę 2400mg dziennie oraz warunki placebo. W badaniu tym zarejestrowano oceny uczestników dotyczące wypalonej ilości papierosów i głodu, a także środki biochemiczne w celu potwierdzenia zgłoszonego użycia. Nie było znaczącej różnicy w liczbie wypalonych papierosów lub poziomach tlenku węgla między grupami NAC i placebo. Należy jednak zwrócić uwagę, że po dogłębnej analizie, alkohol był istotną zmienną zaburzającą całkowity pogląd na kwestie suplementacji. Gdy usunięto tą zmienną z analizy, wykazano trend w kierunku zmniejszenia liczby wypalonych papierosów w grupie NAC.
W innej pracy dokonano oceny wpływu NAC na szkodliwe biofizyczne aspekty palenia. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup placebo lub NAC (1200 mg/d) i leczeni przez 6 miesięcy. Badanie wykazało, że w grupie NAC nastąpił spadek lipofilnych adduktów DNA między punktem wyjściowym a punktem końcowym. Również poziomy 8-OH-dG uległy obniżeniu zarówno między punktem wyjściowym, jak i końcowym, w porównaniu z grupą placebo. Dane te wskazują na zmniejszenie uszkodzeń DNA w trakcie badania. Dodatkowo, po leczeniu w grupie NAC wystąpiła zmniejszona liczba mikrojąder obecnych w błonie śluzowej jamy ustnej w porównaniu z grupą placebo.
Stosowanie NAC może potencjalnie zmniejszać negatywne skutki długoletniego palenia, które odnoszą się do nasilenia szlaków zapalnych w organizmie. NAC jest bowiem skuteczny w zaburzeniach neuropsychiatrycznych, gdy patofizjologia obejmuje transmisję glutaminianergiczną, rolę glutationu, neurotrofiny, apoptozę, funkcję mitochondrialną i szlaki zapalne. Wyższy poziom takich czynników jak czynnik martwicy nowotworu alfa, interleukiny-6 i białka C-reaktywnego stwierdzono u długoletnich palaczy. Zmniejszenie stanu zapalnego może więc pomóc w zapobieganiu lub leczeniu chorób związanych z paleniem tytoniu u nałogowych palaczy.
UZALEŻNIENIE OD STYMULANTÓW
W jednej z pierwszych prac wiążących NAC ze stosowaniem suplementów, podano 2400mg NAC lub placebo przez okres 2 dni osobom powstrzymującym się od stosowania kokainy. Analiza wewnątrzgrupowa wykazała, że grupa NAC odnotowała znaczące zmniejszenie łaknienia i zgłaszanego przez siebie stosowania w porównaniu z wartością wyjściową, czego nie zaobserwowano w grupie placebo. Były to pierwsze sygnały dotyczące potencjału NAC w uzależnieniu od stosowania stymulantów, tym bardziej że sam protokół badawczy miał jedynie na celu sprawdzić bezpieczeństwo i tolerancję N-acetylo-l-cysteiny.
W kolejnej pracy tych samych autorów, na podobnej próbce badanych sprawdzono wpłych 2.4g NAC. Wyniki wykazały wpływ N-acetylo-l-cysteiny na zmniejszenie chęci i zainteresowania kokainą. Co więcej, skrócił się czas spędzony na oglądanie slajdów związanych z tą używką. Te badania przyczyniły się do zaprojektowania większego protokołu badawczego z zastosowaniem 3 różnych dawek – 1200, 1800 oraz 3600mg – przez okres 4 tygodni. Wyniki wykazały zmniejszenie ilości dni, w których uczestnicy stosowali kokainę oraz poprawę w skali Cocaine Selective Severity Assessment.
Należy jednak zachować pewien sceptycyzm w oparciu o dostępne badania sprawdzające użyteczność NAC w uzależnieniu od stymulantów. Wyniki badań nie są spójne, a w innym badaniu z podwójnie ślepą próbą placebo nie zauważono poprawy u osób, które stosują kokainę. Co ciekawe, abstynenci dłużej pozostawali „czyści” niż osoby stosujące kokainę, w trakcie suplementacji NAC co w pewien sposób sugeruje, że związek ten może być pomocny po zaprzestaniu stosowania danych używek, a nie koniecznie w trakcie ich stosowania.
PODSUMOWANIE
Acetylowana forma cysteiny jako prekursor glutationu, jest niezwykle obiecującym suplementem w kontekście wielu jednostek chorobowych. Ostatnie lata i rozwój literatury naukowej dołożyły cegiełkę w kontekście potencjału NAC w psychiatrii i zaburzeń takich jak schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, stany depresyjne oraz uzależnienia od substancji psychoaktywnych. Dostępne badania naukowe sugerują, że suplementacja N-acetylo-l-cysteiną poprawia jakość życia i zmniejsza dolegliwości związane z zaburzeniami psychicznymi. Co więcej, wydaje się, że potencjał antyoksydacyjny, przeciwzapalny oraz zmniejszający poziomu glutaminianu redukuje szkody wyrządzone przez używki oraz pozwala utrzymać abstynencję, zmniejszając pociąg do ponownego stosowania używek.
[1] Scalley RD, Conner CS. Acetaminophen poisoning: a case report of the use of acetylcysteine. Am J Hosp Pharm 1978;35:964-7
[2] Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-acetylcysteine for antioxi- dant therapy: pharmacology and clinical utility. Expert Opin Biol Ther 2008;8:1955-62.
[3] Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Controlled trial of N-acetylcysteine for patients with probable Alzheimer’s disease. Neurology 2001;57: 1515-7.
[4] Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione pathways in the brain. Biol Chem 2003;384:505-16.
[5] Meister A. Glutathione, ascorbate, and cellular protection. Cancer Res 1994;54(Suppl):1969s-75s.
[6] Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 1989;6:593-7.
[7] Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. The systemic availability of oral glutathione. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:667-9.
[8] Vina J, Reginald H, Krebs HA. Maintenance of glutathione content in isolated hepatocytes. Biochem J 1978;170:627-30.
[9] Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolism of N-acetyl-L- cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and conse- quences for the oral bioavailability. Biochem Pharmacol 1989;38: 3981-5.
[10] Borgström L, Kågedal B. Dose dependent pharmacokinetics of N-acetylcysteine after oral dosing to man. Biopharm Drug Dispos 1990;11:131-6.
[11] Holdiness MR. Clinical pharmokinetics of N-acetylcysteine. Clin Pharmacokinet 1991;20:123-34.
[12] A. T. Chen, J. T. Chibnall, and H. A. Nasrallah, “Placebo- controlled augmentation trials of the antioxidant NAC in schizophrenia: A review,” Annals ofClinical Psychiatry,vol. 28, no. 3, pp. 190–196, 2016.
[13] W. Zheng, Q. Zhang, D. Cai et al., “N-acetylcysteine for major mental disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials,” Acta Psychiatrica Scandinavica, vol. 137, no. 5, pp. 391–400, 2018
[14] C. C. L. Xue, A. L. Zhang, V. Lin, C. da Costa, and D. F. Story,
“Complementary and alternative medicine use in Australia: a national population-based survey,” The Journal of Alternative and Complementary Medicine,vol.13,no.6,pp.643–650,2007.
[15] S.P.Singh andV.Singh,“Meta-analysis ofthe efficacyofadjunc- tive NMDA receptor modulators in chronic schizophrenia,” CNS Drugs, vol.25, no.10, pp. 859–885,2011.
[16] J. M. Bumb, F. Enning, and F. M. Leweke, “Drug repurposing and emerging adjunctive treatments for schizophrenia,” Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 16,no.7,pp.1049–1067,2015.
[17] P. V. Magalh˜aes, O.Dean, A.C.Andreazza,M.Berk,and F. Kapczinski, “Antioxidant treatments for schizophrenia,” Cochrane Database ofSystematic Reviews.
[18] Yolland CO, Hanratty D, Neill E, Rossell SL, Berk M, Dean OM, Castle DJ, Tan EJ, Phillipou A, Harris AW, Barreiros AR, Hansen A, Siskind D. Meta-analysis of randomised controlled trials with N-acetylcysteine in the treatment of schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry. 2020 May;54(5):453-466. doi: 10.1177/0004867419893439. Epub 2019 Dec 11. PMID: 31826654.
[19] Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depres- sive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 2008;64:468-75.
[20] Berk, M., Dean, O., Cotton, S.M., Gama, C.S., Kapczinski, F., Fernandes, B.S., Kohlmann, K., Jeavons, S., Hewitt, K., Allwang, C., Cobb, H., Bush, A.I., Schapkaitz, I., Dodd, S., Malhi, G.S., 2011a. The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treat- ment in bipolar depression: an open label trial. J. Affect. Disord. 135 (1–3), 389–394.
[21] Berk, M., Dean, O.M., Cotton, S.M., Gama, C.S., Kapczinski, F., Fernandes, B., Kohlmann, K., Jeavons, S., Hewitt, K., Moss, K., Allwang, C., Schapkaitz, I., Cobb, H., Bush, A.I., Dodd, S., Malhi, G.S., 2012. Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial. BMC Med. 10, 91.
[22] Berk, M., Dean, O., Cotton, S.M., Jeavons, S., Tanious, M., Kohlmann, K., Hewitt, K., 2014. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disor- der: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 75, 628–636.
[23] Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine- glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry 2009;65:841-5.
[24] Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral ad- ministration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:167-75.
[25] Nunes SO, Vargas HO, Brum J, Prado E, Vargas MM, de Castro MR, et al. A Comparison of inflammatory markers in depressed and nondepressed smokers. Nicotine Tob Res. 2012;14:540-6.
[26] Aldaham S, Foote JA, Chow HH, Hakim IA. Smoking Status Effect on Inflammatory Markers in a Randomized Trial of Current and Former Heavy Smokers. Int J Inflam. 2015;2015: 439396.
[27] LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals. Am J Addict 2006;15:105-10.
[28] LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry 2007;164:1115-7.
[29] Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study.
[30] LaRowe SD, Kalivas PW, Nicholas JS, et al. A double blind placebo controlled trial of N‐ acetylcysteine in the treatment of cocaine dependence. Am J Addict. 2013; 22(5):443–452. [PubMed: 23952889]
