Obrazek wyróżniający – Gaspar Uhas
Uważa się, że w układzie nerwowym ssaków zależne od doświadczenia zmiany w strukturze i funkcjonowaniu synaps leżą u podstaw uczenia się i tworzenia pamięci. Długoterminowe wzmocnienie (LTP) synaps hipokampa, szczególnie w regionie CA1, jest najlepiej zbadaną formą plastyczności, obejmującą trzy kolejne etapy: krótkotrwałe wzmocnienie i wczesne długoterminowe wzmocnienie(E-LTP), które są transkrypcją i niezależny od translacji i trwający około 1h, oraz późny LTP (L-LTP), który może trwać od godzin do kilku dni i zależy od aktywności transkrypcyjnej i translacyjnej.
Trochę o neurotroficznym czynniku pochodzenia mózgowego – BDNF
Wykazano, że neurotroficzny czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) odgrywa kluczową rolę jako mediator LTP indukowanego aktywnością w hipokampie, a także w innych obszarach mózgu. Wczesne skutki BDNF wynikają z modyfikacji składników już dostępnych w synapsie (np. fosforylacja białek), natomiast długoterminowe skutki wynikają z modyfikacji aktywności translacyjnej w synapsie i zmian w transkrypcji. Zagadnienie to zostało w dużym stopniu zbadane w hipokampie [1]. Istotnym zagadaniem jest tutaj plastyczność neuronalna. Zdolność obwodów neuronalnych do ulegania funkcjonalnie istotnym zmianom, czyli plastyczności, jest podstawowym wymogiem uczenia się i adaptacji behawioralnej w złożonych organizmach. Od czasu teoretycznej koncepcji tego procesu poświęcono wiele prac empirycznych w celu wyjaśnienia leżących u jego podstaw mechanizmów fizjologicznych i biochemicznych. Badania te wykazały, przy użyciu szeregu podejść technicznych, że behawioralne konsekwencje doświadczenia są możliwe dzięki zmianom funkcjonalnym i/lub strukturalnym, które budują, wzmacniają/osłabiają lub udoskonalają obwody neuronalne w mózgu. Taka dynamiczna przebudowa zależy pośrednio od zdolności stymulacji środowiskowej do wpływania zarówno na ekspresję genów, jak i aktywację i rekrutację białek z wysokim stopniem specyficzności [2]. Oprócz funkcji białka BDNF jako modulatora siły synaptycznej, najnowsze dowody sugerują, że gen BDNF sam w sobie podlega regulacji zależnej od doświadczenia poprzez mechanizmy epigenetyczne. „Ślady” epigenetyczne tradycyjnie definiowano jako stabilne, dziedziczne modyfikacje chromatyny, takie jak acetylacja histonów lub metylacja DNA, które wywierają funkcjonalny wpływ na ekspresję genów bez zmiany sekwencji DNA. Uważa się, że takie modyfikacje odgrywają kluczową rolę w wyciszaniu i aktywacji genów podczas rozwoju ssaków [3]. W przeciwieństwie do konwencjonalnej koncepcji trwałych śladów, w kilku niedawnych badaniach z zakresu neuronauki poznawczej zaproponowano, że modyfikacje epigenetyczne mogą być również formą postrozwojowej plastyczności genomu. Zgodnie z tą teorią zmiany w chromatynie zachodzą przejściowo w odpowiedzi na aktywność neuronów, umożliwiając w ten sposób ekspresję genów związanych z plastycznością. Ponieważ dobrze udokumentowano, że gen BDNF podlega modyfikacjom epigenetycznym, jego własna ekspresja wydaje się być plastyczna. Zatem wczesne doświadczenia lub wydarzenia rozwojowe mogą trwale określić potencjał przyszłej plastyczności danej osoby. Takie mechanizmy metaplastyczności są szczególnie istotne w badaniu zaburzeń rozwojowych i zwyrodnieniowych, ponieważ wczesne nieprawidłowości w aktywności neuromodulacyjnej mogą zmienić próg ekspresji BDNF podczas późniejszej stymulacji opartej na doświadczeniu. Oznacza to, że kolejne wzrosty progu aktywacji transkrypcji i spadki dostępnego białka BDNF podczas aktywności synaptycznej mogą stopniowo zawężać dynamiczne okno indukcji plastyczności.
Ćwiczenia fizyczne a poprawa sprawności poznawczej
W kontekście neutroficznego czynnika pochodzenia mózgowe trzeba wspomnieć o jego istotnej funkcji w poprawie sprawności poznawczej indukowanej wysiłkiem fizycznym. Przeglądając literaturę naukową można znaleźć, że skutki intensywnych ćwiczeń badano metaanalitycznie w trzech poprzednich przeglądach (Etnier i in., 1997; Lambourne i Tomporowski, 2010; Sibley i Etnier, 2003) [4-6]. Etnier i in. (1997) wskazali, że intensywne ćwiczenia mają znaczący, niewielki, pozytywny wpływ na wydajność poznawczą (ES=0,16). Sibley i Etnier (2003) ograniczyli swój przegląd do badań testujących wpływ intensywnych ćwiczeń na funkcje poznawcze u dzieci i również odnotowali istotny, mały wpływ (ES=0,37). Jednakże te wcześniejsze metaanalizy mają dwa ograniczenia. Po pierwsze, od czasu opublikowania tych wcześniejszych przeglądów przeprowadzono liczne badania empiryczne dotyczące intensywnych ćwiczeń i funkcji poznawczych. Po drugie, żaden z przeglądów nie był zaprojektowany specjalnie w celu zbadania intensywnych ćwiczeń, w związku z tym nie badano moderatorów szczególnie istotnych dla wpływu intensywnych ćwiczeń na funkcje poznawcze. Zatem te wczesne metaanalizy zapewniły ważny kierunek przyszłych badań, ustalając, że intensywne ćwiczenia mają niezawodny, niewielki wpływ na wydajność poznawczą, ale brak przetestowania odpowiednich moderatorów oznacza, że nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnych mechanizmów tych efektów pociągnięty. Intensywność ćwiczeń jest czynnikiem moderującym, który często był uwzględniany w badaniach dotyczących intensywnych ćwiczeń. Częsta uwaga poświęcana intensywności ćwiczeń wynika z ich znaczenia dla zrozumienia mechanizmów ich skutków. Zarówno hipoteza odwróconego U, jak i teorie popędu sugerują, że intensywność ćwiczeń będzie miała wpływ na wielkość efektu poprawy zdolności kognitywnych. Warto zwrócić uwagę w szczególności naodwrócone U. Hipoteza przewiduje, że największe korzyści przyniosą ćwiczenia o umiarkowanej intensywności, natomiast teorie popędu sugerują, że największe efekty można zaobserwować przy dużej intensywności. Jest oczywiste, że biorąc pod uwagę mechanizmy takie jak częstość akcji serca, katecholaminy i neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF), poziom intensywności ćwiczeń jest ważny dla określenia zakresu zmian w tych mechanizmach fizjologicznych, które zostaną osiągnięte, a to może być wówczas ważne również do przewidywania skutków behawioralnych. Przykładowo badania testujące wpływ intensywnych ćwiczeń na krążący BDNF wskazują, że protokoły o wysokiej intensywności powodują większy wzrost niż protokoły o niskiej intensywności [7]. Zatem, jeśli BDNF jest mediatorem wpływu intensywnych ćwiczeń na funkcje poznawcze, można oczekiwać, że intensywność będzie miała wpływ na wyniki behawioralne. Drugim interesującym moderatorem jest konkretny moment przeprowadzenia testu poznawczego. Stwierdzono, że moderator ten wpływa na wpływ intensywnych ćwiczeń na funkcje poznawcze młodych, zdrowych dorosłych [5]. Moderator ten ma również wpływ na mechanizmy działania ze względu na specyficzny sposób, w jaki ćwiczenia wpływają na mechanizmy. Na przykład ćwiczenia mają przejściowy wpływ na BDNF, dlatego moment oceny funkcji poznawczych może mieć kluczowe znaczenie z punktu widzenia efektów, w których pośredniczy BDNF. Związek między intensywnymi ćwiczeniami a wydajnością poznawczą może również zależeć od charakteru zadania poznawczego. Etnier i in. (1997) podali, że intensywne ćwiczenia mają duży korzystny wpływ na zdolności motoryczne, osiągnięcia w nauce oraz gdy są testowane przy użyciu zestawu różnych testów (ES w zakresie od 1,20 do 1,47); miało to jednak negatywny wpływ na zadania związane z rozumowaniem i umiejętnościami werbalnymi (ES w zakresie od –0,06 do –0,02) [4]. W momencie przeglądu Etniera i wsp. w wielu badaniach dotyczących intensywnych ćwiczeń wykorzystywano zadania związane z czasem reakcji oraz zadania rozpoznawania wizualnego [8]. Niedawno badacze zaczęli badać wpływ intensywnych ćwiczeń na funkcje wykonawcze lub wskaźniki zależne od płata czołowego. Może to odzwierciedlać zainteresowanie testowaniem hipotezy przejściowej hipofrontalności oraz wcześniejsze dowody metaanalityczne sugerujące, że typ zadań poznawczych łagodzi skutki zarówno ostrych, jak i przewlekłych ćwiczeń [8]. Ostatnim interesującym moderatorem jest początkowy poziom sprawności uczestników. Ponownie odnosi się to do potencjalnych mechanizmów skutków. Na przykład niektóre dowody sugerują, że reakcja BDNF na intensywny wysiłek zależy od poziomu wytrenowania uczestników. Zatem, jeśli BDNF jest mediatorem, można oczekiwać, że poziom sprawności będzie łagodził behawioralne skutki ostrych ćwiczeń [8].
Lion’s Mane – prokognitywny grzyb wykazujący działanie aktywujące produkcje BDNF – KUP TUTAJ
Hipotezy poprawy funkcji kognitywnych
Wśród czynników wzrostu to właśnie BDNF może być kluczowym czynnikiem wpływającym na poprawę funkcji poznawczych, przynajmniej w odniesieniu do funkcji pamięci i zdrowia psychicznego, poprzez promowanie neurogenezy, plastyczności synaptycznej i przeżycia komórek, szczególnie w korze mózgowej i hipokampie [9] Rzeczywiście, słabe funkcje poznawcze i zdrowie psychiczne są powiązane z niskim poziomem krążącego BDNF zarówno u osób młodych, jak i starszych oraz pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi [9]. Z drugiej strony Griffin i in. (2011) [10] zasugerowali, że poprawa wydajności pamięci krótkotrwałej po ćwiczeniach była powiązana z ostrym wzrostem BDNF . Dodatkowo, aby utrzymać wyższy poziom pamięci krótkotrwałej dla zdrowia mózgu, ważne jest, aby powtórzyć ostry wzrost ogólnoustrojowego BDNF. W związku z tym wpływ długotrwałych ćwiczeń na funkcje poznawcze można określić na podstawie powtarzających się pojedynczych ćwiczeń fizycznych, wywołanych efektami fizjologicznymi, jak widać na przykładzie przerostu mięśni po treningu ćwiczeń oporowych oraz zmian w niektórych czynnikach fizjologicznych i biologicznych (np. BDNF) podczas pojedynczego ćwiczenia, natomiast powtarzanie ćwiczeń mogą częściowo łączyć tę determinację. Zgodnie z tym należy skupić się na pośrednim działaniu mleczanu. Ponownie, ogólne zmiany strukturalne mózgu spowodowane chronicznym (tj. powtarzającym się/nawykowym) treningiem fizycznym/aktywnością fizyczną mogą być odpowiedzialne za zdrowie mózgu, przynajmniej częściowo przez czynniki wzrostu. Co ciekawe, wlew mleczanu w spoczynku indukował wzrost poziomu BDNF we krwi u młodych studentów sportu płci męskiej [9]. Dodatkowo wzrost stężenia mleczanu we krwi w odpowiedzi na wysiłek o ostrym nasileniu korelował ze wzrostem stężenia BDNF w surowicy u młodych, zdrowych osób . W tym względzie nie jest zaskakujące, że wysiłek o wysokiej intensywności, który wytwarza więcej mleczanu niż intensywność umiarkowana, zwiększał BDNF w surowicy bardziej niż wysiłek o umiakrkowanej intensywności u młodych otyłych osób . Co więcej, podwyższenie stężenia mleczanu we krwi wywołane ostrymi ćwiczeniami interwałowymi sprintu było powiązane ze zwiększonym poziomem BDNF, IGF-1 i VEGF we krwi oraz poprawą wydajności poznawczej u młodych osób. Ponadto Hayek i in. zasugerowali, że mleczan wytwarzany podczas wysiłku jest transportowany przez krążenie do mózgu, gdzie indukuje ekspresję BDNF poprzez kaskadę sygnalizacyjną pomiędzy cichym regulatorem informacji 1 (SIRT1), koaktywatorem gamma aktywowanym przez proliferatory peroksysomów 1-alfa (PGC-1α) i domena fibronektyny typu III zawierająca 5 (FNDC5) w hipokampie myszy [11]. Co ważne, badanie wykazało również, że takie obwodowe dostarczanie mleczanu wytwarzanego podczas ćwiczeń sprzyja wydajności poznawczej, takiej jak uczenie się i pamięć. Wyniki te sugerują, że mleczan wywołany wysiłkiem fizycznym lub podawany z zewnątrz może być czynnikiem wyzwalającym zwiększenie ekspresji BDNF i późniejszych adaptacji strukturalnych, a zatem może przyczynić się do poprawy wydajności poznawczej. Ciekawe czynnikiem będzie także mleczan. Badania wykazały, że obwodowe podawanie mleczanu zmniejszało rozpacz behawioralną i zachowania przypominające anhedonię oraz odwracało unikanie kontaktów społecznych. Sugerowano, że indukowana mleczanem ekspresja genów/białek związanych z plastycznością neuronów, pamięcią, neurogenezą i neuroprotekcją, takich jak właśnie BDNF, VEGF, wczesna odpowiedź wzrostowa 1 (Egr1), CCAAT/białko wiążące wzmacniacz (C/EBP) , Hes5, p11 i protoonkogen c-Fos (c-Fos), jak również białko związane z cytoszkieletem o regulowanej aktywności (Arc), mogą być powiązane z przeciwdepresyjnym działaniem mleczanu. Ostatnio Carrard i wsp. zasugerowali, że neurogeneza hipokampa jest ważna w przeciwdepresyjnym działaniu mleczanu. W tym badaniu przewlekłe podawanie kortykosteronu indukowało stany podobne do depresji ze zmniejszoną neurogenezą hipokampa, podczas gdy jednoczesne podawanie mleczanu utrzymywało neurogenezę hipokampa na poziomie kontrolnym z tłumieniem stresu oksydacyjnego. Co ważne, działanie to nie zostało wywołane podaniem pirogronianu, ale zostało wywołane przez β-hydroksymaślan, który może zostać utleniony do acetooctanu z wytworzeniem hydratu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH), co sugeruje, że przeciwdepresyjne działanie mleczanu jest związane z utlenianiem mleczanu indukowany NADH, a nie substrat energetyczny [84]. Rzeczywiście, NADH hamował stres oksydacyjny wywołany kortykosteronem i późniejsze zmniejszenie proliferacji komórek macierzystych/progenitorowych dorosłego hipokampa w badaniu in vitro. Chociaż aktywność fizyczna/wywołane wysiłkiem napięcie fizjologiczne, które wywołuje adaptację funkcjonalną mózgu, może być wieloczynnikowe, powinniśmy zdać sobie sprawę, że mleczan wytwarzany podczas skurczu mięśni może być kluczowym mediatorem adaptacji mózgu jako miokina wpływająca na strukturę mózgu.
Zmiany długotrwałe – neuroplastyczność
Powszechnie uważa się, że początkowe zmiany podczas uczenia się muszą zostać przekształcone w trwalsze modyfikacje poprzez jakąś formę dostosowania strukturalnego na poziomie synaptycznym. Istnieją pewne dowody empiryczne, że BDNF przyczynia się do pośredniczenia w tej formie plastyczności. Doniesiono, że w szczególności w hipokampie BDNF indukuje zmiany strukturalne w kolcach dendrytycznych. Co więcej, zwiększenie ekspresji BDNF poprzez wzbogacenie środowiska było powiązane zarówno z zależnym od hipokampa usprawnieniem uczenia się, jak i odpowiadającymi mu zmianami w morfologii kręgosłupa. W innym badaniu niedawno stwierdzono, że aktywacja BDNF była konieczna, aby w hipokampie wystąpiły zmiany w kręgosłupie w następstwie uczenia się. Co więcej, sztuczne wzmocnienie skuteczności synaptycznej poprzez indukcję długotrwałego wzmocnienia doprowadziło do wzrostu ekspresji mRNA BDNF, wzrostu gęstości kręgosłupa, powstania nowych kolców i powiększenia istniejące kolce. Zmiana ekspresji TrkB ma również wpływ na plastyczność strukturalną. Stosując barwienie Golgiego, von Bohlen i wsp. (2008) odkryli, że delecja (usunięcie) jednego allelu TrkB, ale nie TrkC, znacząco zmniejsza gęstość kręgosłupa w neuronach piramidowych CA1. Sugeruje to, że TrkB jest niezbędny do utrzymania kolców hipokampa. Należy tu podkreślić, że BDNF nie tylko reguluje plastyczność synaptyczną i strukturalną, ale także wydaje się brać udział w dynamicznym przejściu między nimi. Innymi słowy, potencjalnie działa jako łącznik pomiędzy początkowymi zmianami zachodzącymi podczas uczenia się a późniejszymi modyfikacjami zachodzącymi w konsolidacji synaptycznej i pamięci [2].
Psychopatologia
Dokładny udział BDNF w plastyczności związanej z uzależnieniem nie jest w pełni poznany, jednakże liczne badania genetyczne, farmakologiczne i behawioralne powiązały rozregulowanie BDNF z poważnymi zaburzeniami psychiatrycznymi i neurologicznymi. Takie efekty mogą, w niektórych przypadkach, być powiązane z modyfikacjami epigenetycznymi spowodowanymi wczesnymi uszkodzeniami rozwojowymi, które trwale ograniczają lub wzmacniają potencjał transkrypcji neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego. Zmieniając jego dostępność w komórce, te wczesne zmiany zmniejszyłyby skuteczność normalnej stymulacji, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo wzmocnienia synaptycznego na rzecz osłabienia i degeneracji synaps. Takie mechanizmy metaplastyczności mogłyby teoretycznie przyczynić się do zmniejszonej elastyczności behawioralnej obserwowanej w praktycznie wszystkich zaburzeniach psychicznych i do postępującego pogorszenia obserwowanego u wielu pacjentów z nieleczonymi zespołami neurorozwojowymi [2]. BDNF powiązano zarówno z depresją, jak i stanami lękowymi, a zmiany w ekspresji BDNF powiązano ze skutecznością terapeutyczną środków psychotropowych, takich jak lit. Niemniej jednak nie powiązano przyczynowo BDNF z rozregulowaniem afektywnym i nie jest jasne, w jaki sposób modulacja BDNF w ciele migdałowatym konkretnie przyczynia się do tych zaburzeń. Duże zaburzenie depresyjne powiązano z nieprawidłowościami w objętości ciała migdałowatego, a niedawna metaanaliza artykułów opublikowanych w latach 1995–2008 wykazała, że nieleczeni pacjenci z depresją mają mniejszą objętość ciała migdałowatego w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Natomiast u pacjentów z depresją, którzy otrzymywali SSRI, nie wykazano tego spadku. Co ciekawe, przewlekłe przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny, a także inhibitorów monoaminooksydazy) również zwiększa ekspresję zarówno BDNF, jak i TrkB. Skutki depresji nie ograniczają się do ciała migdałowatego: pośmiertna analiza tkanki hipokampu i kory przedczołowej również ujawnia obniżony poziom BDNF u nieleczonych pacjentów z kliniczną depresją, ale nie u tych, którym podano leki przeciwdepresyjne. Zwierzęce modele depresji w dużej mierze skupiały się na hipokampie, w którym zachodzi ekspresja zmienionych poziomów mRNA i białka BDNF pod wpływem różnych form stresu fizycznego i emocjonalnego, w tym unieruchomienia, pływania na siłę, wyuczonej bezradności i porażki społecznej [2]. Rola BDNF w fenotypach związanych z lękiem nie jest w pełni poznana, częściowo dlatego, że wiele wskaźników behawioralnych stosowanych do oceny lęku u zwierząt jest trudnych do interpretacji lub ma ograniczoną ważność w kontekście patologii człowieka. Govindarajan i współpracownicy (2006) odkryli, że transgeniczna nadekspresja BDNF prowadzi do ułatwienia zachowań lękowych, a także zwiększonej spinogenezy w LA. Ponadto myszy typu dzikiego poddane chronicznemu stresowi wykazywały zwiększony niepokój i wzrost dendrytyczny w LA – efekty, które zostały zablokowane u zwierząt transgenicznych [12].
Co za dużo to nie zdrowo
Wiele substancji nadużywanych może prowadzić zarówno do epigenetycznych modyfikacji ekspresji Bdnf, jak i zmienionych wzorców uwalniania BDNF w mózgu układu nagrody, co prowadzi do zmian w funkcjonowaniu neuronów i ostatecznie do innego zachowania. Co więcej, niektóre zmiany odnotowane w badaniach nad uzależnieniami sugerują, że w przeciwieństwie do depresji, niektóre zaburzenia związane z substancjami, takie jak uzależnienie od kokainy i amfetaminy, wiążą się z pozytywnym, a nie negatywnym rozregulowaniem BDNF. Polekowe zmiany w stężeniu BDNF w surowicy występują u osób uzależnionych od kokainy, amfetaminy, alkoholu lub opiatów. U zwierząt innych niż ludzie modele uzależnienia wykazały bezpośrednie miejscowe podawanie BDNF. Polekowe zmiany w stężeniu BDNF w surowicy występują u osób uzależnionych od kokainy, amfetaminy, alkoholu lub opiatów. U zwierząt innych niż ludzie modele uzależnienia wykazały, że miejscowe podanie BDNF bezpośrednio do VTA (brzuszny obszar nakrywkowy) lub NAc (jądro półleżące) prowadzi do wzrostu aktywności ruchowej i zwiększonej reakcji na kokainę. Odwrotne efekty zaobserwowano u heterozygotycznych myszy z zablokowaniem produkcji BDNF. Inne badania wskazują, że samodzielne podawanie kokainy, o której wiadomo, że indukuje zmiany plastyczności strukturalnej, prowadzi również do wzrostu sygnalizacji BDNF w NAc. Lokalne podawanie samego BDNF może nasilić samopodawanie kokainy i efekt uwrażliwienia na kokainę, który jest odwracany przez infuzję przeciwciał blokujących BDNF. Dane te sugerują, że nakładające się mechanizmy leżą u podstaw plastyczności strukturalnej indukowanej przez BDNF i narkotyki w NAc [2].
Podsumowanie
Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego to ciekawy związek, który przewija się na wielu płaszczyznach organizmu. Często kojarzony jest z aktywnością fizyczną – tam jest jednym z czynników odpowiedzialnych za poprawę zdolności kognitywnych, a co za tym idzie, za poprawę kondycji mózgu (oczywiście wpływ na tą poprawę mogą również inne czynniki). BDNF jest bardzo istotny w procesie uczenia, a także bierze udział w długotrwałym procesie wzmacniania plastyczności. Jak wszystko, pozytywny wpływ będzie ograniczony, a niektóre związki poprzez stymulację między innymi tego związku mogą wpływać destrukcyjnie na organizm i prowadzić do uzależnień od substancji, które prawdopodobnie pozytywnego działania na organizm mieć nie będą.
[1] Leal G, Comprido D, Duarte CB. BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity. Neuropharmacology. 2014 Jan;76 Pt C:639-56. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.005.
[2] Cowansage KK, LeDoux JE, Monfils MH. Brain-derived neurotrophic factor: a dynamic gatekeeper of neural plasticity. Curr Mol Pharmacol. 2010 Jan;3(1):12-29.
[3] Jaenisch, R.; Bird, A. Epigenetic regulation of gene expression: How the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat. Genet. 2003, 33(Suppl), 245-254.
[4] Etnier, J.L., Salazar, W., Landers, D.M., Petruzzello, S.J., Han, M., Nowell, P., 1997. The influence of physical fitness and exercise upon cognitive functioning: a meta-analysis. J. Sport Exerc. Psychol. 19, 249–277.
[5] Lambourne, K., Tomporowski, P., 2010. The effect of exercise-induced arousal on cognitive task performance: a meta-regression analysis. Brain Res. 1341, 12–24.
[6] Sibley, B.A., Etnier, J.L., 2003. The relationship between physical activity and cognition in children: a meta-analysis. Pediatr. Exerc. Sci. 15, 243–256.
[7] Knaepen, K., Goekint, M., Heyman, E.M., Meeusen, R., 2010. Neuroplasticity — exercise-induced response of peripheral brain-derived neurotrophic factor: a systematic review of experimental studies in human subjects. Sports Med. 40, 765–801.
[8] Chang YK, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. The effects of acute exercise on cognitive performance: a meta-analysis. Brain Res. 2012 May 9;1453:87-101. doi: 10.1016/j.brainres.2012.02.068. Epub 2012 Mar 4. Erratum in: Brain Res. 2012 Aug 27;1470:159
[9] Hashimoto T, Tsukamoto H, Ando S, Ogoh S. Effect of Exercise on Brain Health: The Potential Role of Lactate as a Myokine. Metabolites. 2021 Nov 29;11(12):813.
[10] Griffin, E.W.; Mullally, S.; Foley, C.; Warmington, S.A.; O’Mara, S.M.; Kelly, A.M. Aerobic exercise improves hippocampal function and increases BDNF in the serum of young adult males. Physiol. Behav. 2011, 104, 934–941.
[11] El Hayek, L.; Khalifeh, M.; Zibara, V.; Abi Assaad, R.; Emmanuel, N.; Karnib, N.; El-Ghandour, R.; Nasrallah, P.; Bilen, M.; Ibrahim, P.; et al. Lactate Mediates the Effects of Exercise on Learning and Memory through SIRT1-Dependent Activation of Hippocampal Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2019, 39, 2369–2382.
[12] Govindarajan, A.; Rao, B. S.; Nair, D.; Trinh, M.; Mawjee, N.; Tonegawa, S.; Chattarji, S. Transgenic brain-derived neurotrophic factor expression causes both anxiogenic and antidepressant ef- fects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 13208-13213.
