Zdjęcie: Hailey Kean, Unsplash
Ból fantomowy to złożone zjawisko neuropatyczne, które dotyka znaczną część pacjentów po amputacji kończyny. Charakteryzuje się odczuwaniem bólu w brakującej kończynie, co wynika z procesów reorganizacji układu nerwowego oraz zmian anatomicznych i molekularnych na poziomie mózgu, rdzenia kręgowego i nerwów obwodowych. Patogeneza bólu fantomowego jest wieloczynnikowa i obejmuje zarówno mechanizmy centralne, jak i obwodowe, z udziałem różnych neuroprzekaźników i molekuł, które mogą stać się potencjalnymi celami terapeutycznymi. W niniejszym artykule omówiono kluczowe mechanizmy molekularne związane z rozwojem bólu fantomowego, aktualne strategie farmakologiczne oraz niefarmakologiczne podejścia do jego leczenia, a także przyszłe kierunki badań i terapii.
Molekularne mechanizmy rozwoju bólu fantomowego
Ból fantomowy jest rodzajem bólu neuropatycznego, który wiąże się z uszkodzeniem neuronów centralnych lub obwodowych, co znacząco obniża jakość życia pacjentów. Zmiany anatomiczne zachodzące w zespole kończyny fantomowej dotyczą obwodowego układu nerwowego, rdzenia kręgowego oraz mózgu i obejmują powstawanie nerwiaków, blizn, uwrażliwienie rogów grzbietowych rdzenia oraz plastyczne modyfikacje na poziomie molekularnym i topograficznym.
Różnorodność bólu i mechanizmów
Ból po amputacji dotyczy około 60% pacjentów i obejmuje zarówno ból fantomowy (odczuwany w brakującej kończynie), jak i ból kikuta (odczuwany w pozostałej części kończyny). Patogeneza tego bólu jest wieloczynnikowa i obejmuje mechanizmy centralne oraz obwodowe, z udziałem różnych substancji chemicznych, które mogą stać się celem terapeutycznym. Istnieje szerokie spektrum objawów bólowych – niektórzy pacjenci odczuwają ulgę w bólu w ciągu roku, inni doświadczają bólu przez całe życie. Ta różnorodność wynika z odmiennej aktywności ośrodków bólowych zaangażowanych w ten zespół.
Obwodowe bodźce bólowe
Obwodowe bodźce bólowe rozpoczynają się zazwyczaj w bardzo wczesnej fazie pooperacyjnej i odgrywają kluczową rolę w uruchamianiu zmian w centralnym układzie nerwowym. W związku z tym leczenie farmakologiczne mające na celu zapobieganie bólowi powinno być wdrażane jak najwcześniej.
Rola receptorów NMDAR
Receptory glutaminianowe N-metylo-D-asparaginianowe (NMDAR) w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego odgrywają kluczową rolę w szlakach bólowych. Są one zaangażowane w rozwój nadwrażliwości centralnej, co prowadzi do wystąpienia hiperalgezji (nadmiernej wrażliwości na ból) i allodynii (bólu wywołanego normalnie bezbolesnymi bodźcami). Po urazie nerwów ich aktywacja zwiększa stan zapalny, uwalnianie czynników bólotwórczych, takich jak cytokiny, prostaglandyny czy substancja P, co tworzy błędne koło bólowe.
Ashwagandha od Apollo’s Hegemony – obniża obciążenie stresem – KUP TUTAJ
Kanały sodowe
Kanały sodowe są kluczowe dla powstawania i przewodzenia impulsów nerwowych odpowiedzialnych za ból. Zmiany w ich funkcjonowaniu mogą prowadzić do nadmiernej pobudliwości neuronów, co jest związane z bólem neuropatycznym. Szczególnie istotne są zwoje korzeni grzbietowych, które zawierają wiele kanałów sodowych regulujących pobudliwość neuronów.
Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF)
BDNF jest głównym modulatorem bólu. Po uszkodzeniu tkanek obserwuje się jego zwiększone wydzielanie w rdzeniu kręgowym, co prowadzi do nadwrażliwości na ból. BDNF wzmacnia aktywację receptorów NMDA, co przyczynia się do rozwoju nadwrażliwości centralnej.
Adenozyno-trójfosforan (ATP)
ATP również odgrywa rolę w rozwoju bólu fantomowego. Po urazie nerwów ATP aktywuje receptory purynowe na mikrogleju w pobliżu rogów grzbietowych rdzenia, uwalniając BDNF i zwiększając aktywację receptorów NMDA, co prowadzi do większej pobudliwości neuronów.
Podsumowując, ból fantomowy jest wynikiem złożonych procesów molekularnych, które obejmują zarówno mechanizmy obwodowe, jak i centralne. Zrozumienie tych mechanizmów pozwala na rozwój skuteczniejszych terapii, które mogą złagodzić objawy i poprawić jakość życia pacjentów po amputacji.
Farmakologiczne leczenie bólu fantomowego (PLP)
Ze względu na złożoność i niejednoznaczność przyczyn bólu fantomowego, obejmujących procesy obwodowe, centralne oraz psychologiczne, opracowano wiele strategii terapeutycznych – zarówno farmakologicznych, jak i niefarmakologicznych – w celu leczenia przewlekłego bólu fantomowego. Nie osiągnięto jednak konsensusu co do optymalnej terapii, ponieważ wyniki leczenia wykazują zmienną skuteczność i znaczną heterogeniczność odpowiedzi klinicznych.
Farmakologiczne podejścia do leczenia bólu fantomowego są analogiczne do tych stosowanych w innych przewlekłych stanach bólu neuropatycznego. Podstawowym celem jest zmniejszenie intensywności, częstotliwości i czasu trwania bólu, jednak lekarz powinien również uwzględniać możliwość współwystępowania depresji, lęku i zaburzeń nastroju, aby wybrać terapię, która jednocześnie może pomóc w leczeniu konkretnych problemów psychicznych. W leczeniu przewlekłego bólu fantomowego badano wiele klas leków, w tym leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, opioidy, antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), środki znieczulające miejscowo oraz inne preparaty. Do tej pory, ze względu na ograniczoną liczbę badań oraz randomizowanych kontrolowanych prób klinicznych, nie ma ustalonego standardu leczenia ani wystarczająco silnych dowodów, aby jednoznacznie wskazać jedną preferowaną terapię farmakologiczną bólu fantomowego. Z tego powodu leczenie powinno być dostosowywane indywidualnie, w zależności od potrzeb konkretnego pacjenta.
Leki przeciwdepresyjne
Leki przeciwdepresyjne są powszechnie stosowane w leczeniu innych rodzajów bólu neuropatycznego, dlatego trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) były również badane w kontekście bólu fantomowego (PLP). Wyniki badań nad amitryptyliną okazały się sprzeczne: niewielkie badanie randomizowane wykazało redukcję bólu u prawie 90% uczestników po 1 miesiącu terapii, podczas gdy inne badanie RCT nie potwierdziło skuteczności sześciotygodniowego stosowania amitryptyliny w leczeniu bólu fantomowego w porównaniu z aktywnym placebo, benztropiną mezylanową, u 39 uczestników. Dodatkowo, ograniczone serie przypadków i raporty sugerowały możliwą skuteczność mirtazapiny oraz duloksetyny w redukcji bólu, chociaż dowody te wymagają dalszego potwierdzenia.
Leki przeciwpadaczkowe
Skuteczność gabapentyny, strukturalnego analogu hamującego neuroprzekaźnika kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), została oceniona w trzech badaniach kontrolowanych placebo obejmujących odpowiednio 19, 24 i 41 pacjentów z bólem fantomowym (PLP). Gabapentyna działa poprzez hamowanie uwalniania pobudzających neuroprzekaźników oraz zmniejszanie pobudliwości nerwów. Wyniki tych badań były sprzeczne, jednak przegląd Cochrane, opierając się na połączeniu wyników dwóch pierwszych prac metodą wariancji odwrotnej, zasugerował istotny trend przemawiający za skutecznością gabapentyny w zmianie intensywności bólu. Niemniej jednak, zauważono również znaczące działania niepożądane u badanej populacji.
B-blance od AH – zestaw naprawczy dla układu nerwowego – KUP TUTAJ
Opioidy
Opioidy są szeroko stosowane w leczeniu ostrych stanów bólu neuropatycznego, jednak ich zastosowanie w terapii bólu fantomowego (PLP) pozostaje kontrowersyjne. Chociaż mechanizm działania opioidów w redukcji bólu fantomowego nie został w pełni wyjaśniony, uważa się, że mogą one przeciwdziałać aberracyjnej reorganizacji korowej w układzie somatosensorycznym, która występuje po amputacji i jest związana z patogenezą PLP.
Pierwsze dowody na możliwą skuteczność doustnego metadonu zostały opisane w serii przypadków, a następnie dwa badania typu cross-over przeanalizowały skuteczność morfiny w leczeniu bólu fantomowego. Pierwsze z nich porównywało doustną morfinę z placebo u 12 pacjentów, natomiast drugie porównywało wlewy morfiny z lidokainą oraz placebo u 31 pacjentów. Wyniki tych badań sugerują, że morfina może być skuteczna w zmniejszaniu PLP, ale wiązała się z istotnymi działaniami niepożądanymi i brakiem znaczącej poprawy funkcjonalnej.
W związku z tym opioidy mogą być odpowiednie do krótkoterminowego leczenia ostrego bólu fantomowego, jednak ich długoterminowe stosowanie powinno być ograniczone do wybranych przypadków z powodu wysokiego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.
Antagoniści receptorów N-metylo-D-asparaginowych (NMDA)
Leki z tej klasy działają poprzez blokowanie receptorów NMDA w rogach tylnych rdzenia kręgowego, ograniczając mechanizmy bólowe takie jak nadwrażliwość centralna, nadpobudliwość oraz zjawisko wind-up. W kontekście bólu fantomowego (PLP) oceniono trzy różne antagonisty receptorów NMDA w sześciu badaniach typu cross-over: memantyna w porównaniu z placebo, dekstrometorfan w porównaniu z placebo, ketamina w porównaniu z placebo oraz ketamina w zestawieniu z kalcytoniną, kombinacją ketaminy i kalcytoniny oraz placebo.
Podsumowując wyniki tych badań, dekstrometorfan i ketamina wykazały pewien potencjał w leczeniu PLP w porównaniu z placebo, chociaż stosowanie ketaminy wiązało się z nieprzyjemnymi skutkami ubocznymi, takimi jak zmiany nastroju czy halucynacje. Wyniki te oparto jednak na badaniach o niewystarczającej mocy statystycznej. Z kolei memantyna nie wykazała istotnego działania przeciwbólowego w przypadku przewlekłego bólu fantomowego (trwającego ponad rok od amputacji), choć w fazie ostrej zaobserwowano pewne pozytywne efekty.
Środki znieczulające miejscowo
Zastosowanie znieczulenia regionalnego (poprzez infuzję okołonerwową lub miejscowe iniekcje do mięśniowo-powięziowych punktów bólowych) w leczeniu bólu fantomowego przynosiło dotychczas zmienne rezultaty. Dożylne podanie lidokainy okazało się nieskuteczne, natomiast miejscowa iniekcja bupiwakainy w obszary przeciwnych do amputowanej kończyny stref nadwrażliwości mięśniowo-powięziowej znacząco zmniejszyła intensywność bólu u 8 pacjentów.
Nowsze badanie randomizowane kontrolowane placebo wykazało istotne zmniejszenie bólu przez co najmniej miesiąc po 6-dniowej ciągłej blokadzie nerwów obwodowych z użyciem ropiwakainy w porównaniu z placebo u 70 pacjentów po amputacji. Dodatkowo rośnie zainteresowanie stosowaniem okołooperacyjnych blokad nerwów obwodowych lub znieczulenia zewnątrzoponowego przedoperacyjnego w zapobieganiu PLP, jednak w celu potwierdzenia ich skuteczności potrzebne są dalsze badania na większą skalę.
Niefarmakologiczne leczenie i przyszłe podejścia do zespołu kończyny fantomowej (PLS)
Po amputacji kończyny mózg nadal wysyła eferentne polecenia ruchowe, nie otrzymując jednak odpowiednich aferentnych sygnałów sensorycznych, co prowadzi do dyssocjacji wizualno-proprioceptywnej. To zjawisko stanowi podstawę niektórych niefarmakologicznych terapii bólu fantomowego (PLP), takich jak terapia lustrzana oraz interfejsy mózg-komputer (BCI).
Terapia lustrzana
Terapia lustrzana jest dobrze znanym i powszechnie stosowanym leczeniem bólu fantomowego. Pacjenci ustawiają swoją zdrową kończynę przed lustrem umieszczonym pionowo w linii środkowej ciała, co tworzy iluzję obecności kończyny po stronie amputowanej. Następnie wykonują ruchy zdrową ręką, jednocześnie wyobrażając sobie identyczne ruchy kończyną fantomową. Liczne badania potwierdziły skuteczność tej metody, a niedawne badanie randomizowane kontrolowane dodatkowo potwierdziło jej efektywność.
Interfejsy mózg-komputer (BCI)
Technologia BCI umożliwia trening pacjentów po amputacji w kontrolowaniu wirtualnego obrazu kończyny fantomowej za pomocą aktywności korowej (np. magnetoencefalografii). W badaniu Yanagisawy i współpracowników wykazano, że trwający trzy dni trening z wykorzystaniem BCI pozwolił zmniejszyć ból fantomowy u grupy amputowanych, a efekty utrzymywały się przez co najmniej tydzień. Pacjenci kontrolowali wirtualną kończynę za pomocą interfejsu BCI w czasie rzeczywistym.
Neuroprotezowanie i dwukierunkowe systemy nerwowe
Dzięki przełomowym pracom Dhillona i współpracowników oraz szybkiemu rozwojowi interfejsów nerwowych dla obwodowego układu nerwowego wykazano możliwość wywoływania znaczących odczuć w kończynie fantomowej poprzez stymulację pozostałych włókien nerwowych. Znaczna część włókien nerwowych pierwotnie zaopatrujących utraconą kończynę pozostaje nienaruszona w resztkowym odcinku nerwu.
Na tej podstawie opracowano dwukierunkowe systemy neuroprotezowe, w których pacjent zyskuje kontrolę motoryczną nad protezą oraz sensoryczne sprzężenie zwrotne z kończyny fantomowej w czasie rzeczywistym dzięki stymulacji nerwowej. Początkowym celem tej technologii było przywrócenie utraconej funkcji kończyny, jednak zaobserwowano, że systemy te w niektórych przypadkach zmniejszają ból fantomowy.
W badaniach z zastosowaniem elektrod wewnątrznerwowych, takich jak LIFE i TIME, stwierdzono istotne zmniejszenie bólu fantomowego u pacjentów po amputacji kończyn górnych i dolnych. Podobne efekty zaobserwowano przy użyciu elektrody epineuralnej FINE, która pozwalała na przywrócenie sprzężenia sensorycznego.
Reinerwacja docelowego mięśnia (TMR)
Reinerwacja docelowego mięśnia polega na zszywaniu nerwów przeciętych podczas amputacji z innymi, nienaruszonymi nerwami, co umożliwia ich sensoryczną i motoryczną reinerwację nowych celów. Technika ta została opracowana w celu kontroli protez mioelektrycznych. Badania Dumaniana wykazały, że u 28 pacjentów z PLP i bólem kikuta reinerwacja docelowego mięśnia znacząco zmniejszyła ból fantomowy po roku obserwacji.
Fizykoterapia i rehabilitacja
Choć fizykoterapia, w tym terapia lustrzana, ćwiczenia relaksacyjne oraz rehabilitacja z wykorzystaniem wirtualnej rzeczywistości, były szeroko badane, wyniki dotyczące ich wpływu na PLP pozostają niejednoznaczne. Systematyczne przeglądy sugerują, że terapie te mogą wspierać powrót do zdrowia w przypadku różnych zaburzeń neurologicznych, takich jak ból fantomowy czy hemipareza po udarze, ale ich skuteczność w porównaniu z terapiami farmakologicznymi jest ograniczona.
Nieinwazyjna stymulacja mózgu (NIBS)
Trzy randomizowane badania kontrolowane (RCT) oceniały wpływ powtarzalnej stymulacji magnetycznej (rTMS), a dwa RCT badały skutki przezczaszkowej stymulacji prądem stałym (tDCS) w leczeniu bólu fantomowego (PLP).
Największe badanie dotyczące rTMS, opublikowane przez Malaverę i współpracowników, obejmowało 54 pacjentów (27 w grupie aktywnej i 27 w grupie pozorowanej). Wyniki wykazały statystycznie istotne zmniejszenie intensywności bólu (≥30% redukcji bólu PLP według skali VAS) w grupie aktywnej w porównaniu z grupą pozorowaną 15 dni po leczeniu. Jednakże w obserwacji przeprowadzonej 30 dni po leczeniu nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami. W tym badaniu zastosowano stymulację TMS z częstotliwością 10 Hz na pierwotnej korze ruchowej po stronie przeciwnej do amputowanej kończyny, używając cewki w kształcie ósemki, na progu spoczynkowym mięśnia międzykostnego grzbietowego pierwszego palca. Każdy pacjent był stymulowany przez 10 dni w okresie dwóch tygodni.
Drugie badanie objęło 27 pacjentów (17 poddanych rzeczywistej stymulacji rTMS i 10 poddanych stymulacji pozorowanej). Rzeczywiste rTMS polegało na stymulacji obszaru dłoni w pierwotnej korze ruchowej z częstotliwością 20 Hz i intensywnością na poziomie 80% progu ruchowego, codziennie przez pięć kolejnych dni. Pacjenci poddani rzeczywistej stymulacji rTMS doświadczyli statystycznie istotnego zmniejszenia PLP (podobnie jak w badaniu Malavery i in.) w porównaniu z grupą pozorowaną. Efekt ten był jednak widoczny nie tylko bezpośrednio po leczeniu, ale także jeden i dwa miesiące po zakończeniu stymulacji.
Trzecie badanie, przeprowadzone przez Irlbachera i współpracowników, oceniało wpływ 5-dniowej stymulacji rTMS na pierwotną korę ruchową przeciwną do strony amputacji, porównując rTMS o częstotliwości 1 Hz i 5 Hz z symulacją pozorowaną. Autorzy zaobserwowali zmniejszenie bólu bezpośrednio po stymulacji we wszystkich grupach terapeutycznych, w tym w grupie pozorowanej, bez istotnych efektów długoterminowych. W przeciwieństwie do innych badań, autorzy doszli do wniosku, że rTMS nie może być zalecana jako standardowa terapia bólu fantomowego.
Dwa badania dotyczące tDCS i PLP, oba przeprowadzone przez Bologniniego i współpracowników, dostarczyły różnych wyników. Pierwsze badanie oceniało natychmiastowe efekty pojedynczej sesji tDCS na pierwotnej korze ruchowej oraz korze ciemieniowej tylnej w tej samej grupie pacjentów. Autorzy wykazali znaczącą, ale bardzo krótkotrwałą korzyść (mniej niż 90 minut) z zastosowania tDCS na pierwotną korę ruchową, podczas gdy tDCS na korze ciemieniowej tylnej nie przyniosło żadnych korzyści. Drugie badanie oceniało efekty tygodniowego leczenia tDCS stosowanego na pierwotną korę ruchową i wykazało istotne zmniejszenie PLP po zakończeniu leczenia, które utrzymywało się przez kolejny tydzień w obserwacji.
Podsumowanie
Ból fantomowy jest wynikiem złożonych procesów obejmujących reorganizację układu nerwowego, uwrażliwienie receptorów bólowych oraz zaburzenia sygnalizacji molekularnej na poziomie centralnym i obwodowym. Mechanizmy te prowadzą do trwałego odczuwania bólu w brakującej kończynie, co znacząco obniża jakość życia pacjentów. W terapii bólu fantomowego stosuje się zarówno leki przeciwbólowe, takie jak gabapentyna, opioidy czy antagoniści receptorów NMDA, jak i podejścia niefarmakologiczne, takie jak terapia lustrzana, interfejsy mózg-komputer czy neuroprotezowanie. Choć wiele z tych metod wykazuje obiecujące wyniki, brak jednoznacznego konsensusu w sprawie optymalnego leczenia sprawia, że terapia musi być dostosowana indywidualnie. Zrozumienie molekularnych i neurofizjologicznych podstaw bólu fantomowego otwiera nowe perspektywy dla rozwoju skuteczniejszych strategii terapeutycznych, które mogą złagodzić objawy i poprawić funkcjonowanie pacjentów po amputacji.
Literatura
1. Viceconti A, Camerone EM, Luzzi D et al (2020) Explicit and implicit own’s body and space perception in painful musculoskeletal disorders and rheumatic diseases: a systematic scoping review. Front Hum Neurosci 14:83. https://doi.org/10.3389/fnhum.2020.00083
2. Wolff A, Vanduynhoven E, van Kleef M et al (2011) 21. Phantom pain. Pain Pract 11:403–413. https://doi.org/10.1111/j.1533-2500.2011.00454.x
3. Granata G, Di Iorio R, Romanello R et al (2018) Phantom somatosensory evoked potentials following selective intraneural electrical stimulation in two amputees. Clin Neurophysiol 129:1117–1120. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2018.02.138
4. Flor H, Nikolajsen L, Staehelin Jensen T (2006) Phantom limb pain: a case of maladaptive CNS plasticity? Nat Rev Neurosci 7:873–881. https://doi.org/10.1038/nrn1991
5. Safikhani S, Gries KS, Trudeau JJ et al (2017) Response scale selection in adult pain measures: results from a literature review. J Patient Rep Outcomes 2:40. https://doi.org/10.1186/s41687-018-0053-6
6. Neil M (2016) Pain after amputation. BJA Education 16:107–112. https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv028
7. Coull JAM, Beggs S, Boudreau D et al (2005) BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature 438:1017–1021. https://doi.org/10.1038/nature04223
8. Alviar MJM, Hale T, Lim-Dungca M (2016) Pharmacologic interventions for treating phantom limb pain. Cochrane Database Syst Rev 2016:CD006380. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006380.pub3
9. Kaur A, Guan Y (2018) Phantom limb pain: a literature review. Chin J Traumatol 21:366–368. https://doi.org/10.1016/j.cjtee.2018.04.006
10. Weeks SR, Anderson-Barnes VC, Tsao JW (2010) Phantom limb pain: theories and therapies. Neurologist 16:277–286. https://doi.org/10.1097/NRL.0b013e3181edf128
11. Boomgaardt J, Dastan K, Chan T et al (2022) An algorithm approach to phantom limb pain. J Pain Res 15:3349–3367. https://doi.org/10.2147/JPR.S355278
12. Nakanishi T, Mizuguchi N, Nakagawa K, Nakazawa K (2021) Para-sports can promote functional reorganization in the ipsilateral primary motor cortex of lower limbs amputee. Neurorehabil Neural Repair 35:1112–1123. https://doi.org/10.1177/15459683211056660
13. Collins KL, Russell HG, Schumacher PJ et al (2018) A review of current theories and treatments for phantom limb pain. J Clin Invest 128:2168–2176. https://doi.org/10.1172/JCI94003
14. Subedi B, Grossberg GT (2011) Phantom limb pain: mechanisms and treatment approaches. Pain Res Treat 2011:864605. https://doi.org/10.1155/2011/864605
15. Di Pino G, Guglielmelli E, Rossini PM (2009) Neuroplasticity in amputees: main implications on bidirectional interfacing of cybernetic hand prostheses. Prog Neurobiol 88:114–126. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2009.03.001
16. Culp CJ, Abdi S (2022) Current understanding of phantom pain and its treatment. Pain Physician 25:E941–E957
17. Fitridge R, Thompson M (2011) Mechanisms of vascular disease: a reference book for vascular specialists. University of Adelaide Press, Adelaide (AU)
18. Mioton LM, Dumanian GA, Fracol ME et al (2020) Benchmarking residual limb pain and phantom limb pain in amputees through a patient-reported outcomes survey. Plast Reconstr Surg Glob Open 8:e2977. https://doi.org/10.1097/GOX.0000000000002977
19. Wang J, Fan J, Gc R, Zhao J (2023) Comparative effects of interventions on phantom limb pain: a network meta-analysis. World Neurosurg 170:e45–e56. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2022.10.060
20. Petrini FM, Valle G, Strauss I et al (2019) Six-month assessment of a hand prosthesis with intraneural tactile feedback. Ann Neurol 85:137–154. https://doi.org/10.1002/ana.25384
21. Makin TR, Flor H (2020) Brain (re)organisation following amputation: Implications for phantom limb pain. Neuroimage 218:116943. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2020.116943
22. Issa CJ, Svientek SR, Dehdashtian A et al (2022) Pathophysiological and neuroplastic changes in postamputation and neuropathic pain: review of the literature. Plast Reconstr Surg Glob Open 10:e4549. https://doi.org/10.1097/GOX.0000000000004549
