zdjęcie: https://www.everydayhealth.com/news/what-when-painkillers-dont-work/
Dzisiaj przychodzę do was z niezwykle rzadko poruszany tematem. Dokładnie chodzi o niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), czyli popularne “przeciwbóle”, które każdy z nas stosował w pewnym momencie swojego życia. Przystępna cena, szeroki dostęp i łatwość użycia powodują, że używanie tego typu leków jest niezwykle powszechne. Na przykład w Stanach Zjednoczonych sprzedaż tych leków rośnie z roku na rok, osiągając m.in. roczną wartość około 16 mld USD w 2019 roku. Co więcej, jej dalszy dynamiczny wzrost szacowany jest na 24,7 mld USD w 2027 roku [1]. Mimo wspomnianych udogodnień warto pamiętać, że częste korzystanie z leków przeciwbólowych może nieść za sobą poważne konsekwencje, o których między innymi będziemy dzisiaj mówić.
W tym artykule chcę dość kompleksowo omówić działanie środków przeciwbólowych. Dowiesz się w jakich przypadkach NLPZ mogą być skuteczne, a w jakich nie. Powiemy też o bezpieczeństwie, placebo, a nawet potencjalnym wpływie leków przeciwbólowych na siłę i hipertrofię. Jeszcze zanim zaczniemy warto wspomnieć o tym, że nie wszystkie środki przeciwbólowe należą do grupy NLPZ. Leki, które zawierają w swoim składzie paracetamol nie są klasyfikowane jako niesteroidowe leki przeciwzapalne. Z tego względu zaznaczam, że kiedy piszę o NLPZ nie mam na myśli leków zawierających paracetamol. Dodatkowo artykuł obejmuje leki, które można dostać bez recepty. Środek i lek przeciwbólowy będą stosowane zamiennie, znaczą one dokładnie to samo.
Tendencje ludzi do stosowania NLPZ
Większość osób ma świadomość, że leki przeciwbólowe są bardzo ochoczo stosowane przez sporą część społeczeństwa. Co ciekawe w Stanach Zjednoczonych sprzedaż tych leków rośnie z roku na rok, osiągając m.in. roczną wartość około 16 mld USD w 2019 roku. Co więcej, jej dalszy dynamiczny wzrost szacowany jest na 24,7 mld USD w 2027 roku [1]. Środki te są napędzane sprytnym marketingiem i sporą ilością reklam. Nierzadko sprzedawany jest niemalże ten sam środek pod zmienioną nazwą. Niestety duża popularność może dawać złudzenie, że można je brać bez konsekwencji. Taki stan rzeczy jest dość niepokojący, gdyż większość osób uważa, że niesteroidowe leki przeciwzapalne są całkowicie bezpieczne [2]. Poważny problem stanowi fakt, iż częstość samodzielnego stosowania NLPZ i innych leków przeciwbólowych jest bardzo wysoka nawet w populacjach pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak biorcy przeszczepów nerki i wątroby [3] (o konsekwencjach stosowania NLPZ powiemy w dalszej części artykułu).
W jednym z Brytyjskich badań prowadzonych na studentach (333 osoby) wykazano, że ponad dwie trzecie populacji studentów uniwersyteckich regularnie przyjmowało leki przeciwbólowe, a jedna szósta z nich przekroczyła maksymalną dawkę leku [4]. Dostępnych badań jest znacznie więcej, ale ogólnie mówiąc możemy stwierdzić, że popularność i zażywanie tego typu środków jest duża.
Kiedy NLPZ mogą okazać się nieskuteczne?
Uważam, że przedstawienie fizjologicznego mechanizmu działania NLPZ nie jest czymś niezbędnym, bo prawdopodobnie 99% osób czytających ten artykuł (w tym ja) nie jest zaznajomiona ze specyficznymi procesami fizjologicznymi. Zamiast tego podejdę do tematu w sposób bardziej praktyczny i przedstawię w jakich sytuacjach NLPZ nie są warte użycia
Zdecydowanie będą to niektóre rodzaje bólów przewlekłych (ból utrzymujący się ponad 90 dni). W takich wypadkach stosowanie NLPZ to zdecydowanie zbyt mało i wymagane są głębsze interwencje z kompetentnym terapeutom [5].
Przykłady bólów przewlekłych to:
- Fibromialgia
- Artretyzm
- Neuropatia
- Tendinopatia
W tego rodzaju bólach NLPZ mogą okazać się szczególnie nieskuteczne, a na pewno są niewystarczające.
Bezpieczeństwo NLPZ
Kilka razy wspomniałem już o potencjalnych zagrożeniach i konsekwencjach jakie niesie za sobą stosowanie, a w szczególności nadużywanie środków przeciwbólowych. Uważam, że do wiadomości publicznej wychodzi zbyt mało informacji o potencjalnych negatywnych skutkach NLPZ dlatego celowo zagłębiłem się w ten temat.
Warto zacząć od tego, że Narodowy Instytut Zdrowia i Opieki Care Excellence (NICE) definiuje pacjentów wysokiego ryzyka podatności na negatywne skutki NLPZ jako pacjentów w wieku 65+ lat. Do grup ryzyka należą też pacjenci zażywający współdziałające leki, mający cukrzycę, nadciśnienie, chorobę sercowo-naczyniową, zaburzenia czynności nerek lub zaburzenia czynności wątroby. Będą to także pacjenci z chorobą wrzodową lub tacy, którzy miewają krwawienia z przewodu pokarmowego i wreszcie osoby przyjmujące długotrwale leki z grupy NLPZ lub tacy, którzy przyjmują je w maksymalnych dawkach.
Stowarzyszenia medyczne, w tym American Geriatric Society, American College of Rheumatology i European League Against Rheumatism, zalecają szczególną ostrożność przy podawaniu NLPZ osobom starszym, a także ograniczenie ich stosowania do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu trwania [6]. Ze względu na to, że nawet krótki kurs stosowania NLPZ może wiązać się z poważnymi działaniami niepożądanymi, należy rutynowo monitorować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, nerek i układu krążenia. Rzeczywiście w badaniach można zauważyć trend, który podkreśla szkodliwość stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Na przykład u pacjentów w wieku >65 lat ponad dwukrotnie zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek w ciągu najbliższych 30 dni [7]. Wykazano też, że 5-10% dorosłych pacjentów z astmą będzie miało ostre pogorszenie objawów po przyjęciu NLPZ [8]. Dodatkowo autorzy mówią o tym, że NLPZ nie są wskazane do przewlekłego stosowania [9].
W jednym z badań kohortowych prowadzonym na 446 763 osobach wykazano, że przyjmowanie jakiejkolwiek dawki NLPZ przez tydzień, miesiąc lub dłużej niż miesiąc było związane ze zwiększonym ryzykiem zawału serca [10]. Inne badanie stwierdza, że pomimo szerokiej użyteczności terapeutycznej, NLPZ są owiane złą sławą z powodu wielu poważnych działań niepożądanych, w tym toksyczności żołądkowo-jelitowej, ryzyka sercowo-naczyniowego, uszkodzenia nerek i hepatotoksyczności, jak również nadciśnienie tętnicze i inne drobne zaburzenia. Kilka badań potwierdziło, że Ibuprofen jest lekiem z grupy NLPZ, który charakteryzuje się niską częstością występowania poważnych działań niepożądanych i jest uważany za najbezpieczniejszy z dostępnych NLPZ [11].
A co z tym paracetamolem?
Przede wszystkim niektórym może nasuwać się pytanie; Co jest skuteczniejsze? NLPZ czy paracetamol? Wprawdzie różnice są niewielkie, ale niektóre ślepe, randomizowane badania kontrolne wykazały większą skuteczność w porównaniu z acetaminofenem (fachowa nazwa paracetamolu) [12]. Z drugiej strony, w niemal wszystkich badaniach z randomizacją i metaanalizach odnotowano mniejszą liczbę działań niepożądanych, niż w przypadku NLPZ i grupą porównywalną z placebo [9].
Doustne preparaty paracetamolu są stosowane od ponad 140 lat, a przy zalecanych dawkach (tj. do 4 g dziennie) zwykle nie obserwuje się istotnych klinicznie działań niepożądanych. Mimo wszystko nie odpowiednio dawkowany paracetamol także niesie za sobą poważne konsekwencje. W przeglądach długoterminowych danych obserwacyjnych odnotowano zwiększoną liczbę zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i nerek podczas terapii paracetamolem, zwłaszcza w zakresie dużych dawek. Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby po przypadkowym i nieumyślnym przedawkowaniu paracetamolu. Warto wspomnieć, że niewydolność wątroby jest bardzo rzadkim zjawiskiem z przybliżoną częstością występowania dla wszystkich przyczyn 1/milion/rok. U pacjentów będących na czczo, spożywających nadmierne ilości alkoholu lub cierpiących na choroby wątroby (tj. niealkoholowe stłuszczeniowe choroby wątroby) może występować większe ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby [13]
Niestety, także w przypadku paracetamolu mamy niską świadomość na temat tego, jakie potencjalne zagrożenia może nieść za sobą regularne stosowanie paracetamolu. Podobnie jak w przypadku NLPZ. Potwierdza to praca Kaufmana i wsp. w której stwierdzono, że wiele osób może nie rozpoznać potencjalnych przeciwwskazań lub po prostu nie być świadomym potencjalnych skutków ubocznych korzystania z paracetamolu, co sprawia, że jest to powszechny problemem zdrowia publicznego [14],
Paracetamol vs. NLPZ
Pokrótce odpowiedziałem na to pytanie w poprzedniej sekcji, ale teraz wejdziemy w ten temat nieco głębiej. Skupimy się także na działaniu tych dwóch środków w kontekście urazów tkanek miękkich. Urazy tkanek miękkich obejmują różne rodzaje urazów, w tym stłuczenia, zwichnięcia, urazy zmiażdżeniowe, skaleczenia i rany. Mogą one wystąpić w różnych okolicach ciała, w tym w kończynach, szyi i plecach lub tułowiu.
Jeśli chodzi o ogólną skuteczność NLPZ i paracetamolu to wypadają one całkiem podobnie w większości badań. Niektórzy lekarze i niektóre dane pokazują nieco większą skuteczność NLPZ, ale w długotrwałym stosowaniu warto pamiętać o tym, że paracetamol wydaje się mniej szkodliwy. Jedna metaanaliza wykazała, że ibuprofen był skuteczniejszy w łagodzeniu ostrego bólu pooperacyjnego, migreny i objawów choroby zwyrodnieniowej stawów (w przypadku bólu przewlekłego). W badaniu, które odnosiło się typowo do tkanek miękkich nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w skuteczności przeciwbólowej lub działaniach niepożądanych pomiędzy paracetamolem, ibuprofenem lub kombinacją obu tych leków w leczeniu ED urazów tkanek miękkich [15]. Patrząc na wyniki większości badań możemy stwierdzić, że jedne i drugie środki wykazują dość zbliżoną skuteczność działania.
Placebo a NLPZ
Placebo odgrywa dużą rolę podczas przyjmowania różnych substancji i leków. Istnieje bardzo ciekawa metaanaliza, która świetnie pokazuje efekt placebo. Niestety nie odnosiła się ona do leków przeciwbólowych, ale można podejrzewać, że efekt byłby zbliżony. Jednym z najbardziej logicznych i interesujących wyników tej metaanalizy było to, że bardziej „poważne” placebo wywoływało większy efekt placebo. Ponieważ efekt placebo jest zjawiskiem psychologicznym opartym na oczekiwaniach (myślisz, że to, co bierzesz, poprawi wyniki, a to przekonanie jest tym, co faktycznie poprawia wyniki), ma to sens, że placebo, które myślisz, że będzie miało większy efekt, faktycznie ma większy efekt [16]. Odnosząc to do leków przeciwbólowych – jeśli uważasz, że dany lek może wpłynąć na Ciebie lepiej, dać Ci szybszą ulgę to.. całkiem możliwe, że tak właśnie będzie.
Efekt placebo może być wzmacniany przez opinie innych ludzi. Faktycznie ma to miejsce, szczególnie jeśli głos zabiera osoba, która jest dla nas autorytetem w danej dziedzinie. Jedno z badań badających placebo mówi, że słowa i postawy lekarzy i pielęgniarek mogą mieć ogromny wpływ na pacjenta [17]. Obecnie istnieją eksperymentalne dowody wskazujące, że kontekst medyczny wpływa na określone układy neuronalne. Słowa lekarzy mogą mieć szczególny wpływ na postrzeganie NLPZ gdyż. wiadomo, że 88% pacjentów uważa lekarzy za najbardziej wiarygodne źródło informacji o tych lekach [18]. Trzeba mieć na uwadze, że efekt placebo to jeden z bardziej udokumentowanych zjawisk, któremu nieustannie jesteśmy poddawani. Tak czy inaczej, nie jestem pewny czy możemy coś z tym zrobić.
NLPZ a hipertrofia i siła
Jak sama nazwa wskazuje niesteroidowe leki przeciwzapalne działają przeciwzapalnie. Oczywiście zmniejszenie stanu zapalnego dotyczy także mięśni. Niektórym może nasuwać się pytanie – czy, jeśli skorzystam z NLPZ okołotreningowo to zmniejszony stan zapalny w mięśniu będzie miał wpływ na późniejsze zyski z treningu? Na szczęście mamy w tym temacie kilka badań, którym warto się przyjrzeć głębiej.
W jednym z badań udział zrekrutowano 31 młodych, zdrowych osób [19]. Uczestników podzielono na 2 grupy przyjmujące aspirynę lub ibuprofen. Grupę otrzymującą ibuprofen poinstruowano, aby przyjmowała trzy dawki po 400 mg równomiernie rozłożone w ciągu dnia (łącznie 1200 mg/d), co odpowiada zalecanej maksymalnej dawce dziennej dostępnej bez recepty. Grupa kontrolna otrzymująca aspirynę została poinstruowana, aby przyjmować jedną dawkę dziennie (75 mg/d) w połączeniu ze śniadaniem.
Każdy z uczestników wykorzystywał jedną nogę do wykonywania wyprostów kolan na ergometrze z kołem zamachowym, natomiast druga noga wykonywała klasyczne prostowanie nóg na maszynie Badani wykonali 20 sesji treningowych podczas ośmiotygodniowej interwencji treningowej. Uczestnicy trenowali na przemian dwie lub trzy sesje w tygodniu, rozpoczynając od dwóch sesji w pierwszym tygodniu. Po standardowej rozgrzewce badani wykonywali 4 serie po 7 powtórzeń na kole zamachowym i 4 zestawy po 8-12 powtórzeń na prostowaniu nóg, z dwuminutowymi przerwami na odpoczynek. W przypadku wyprostów kolan w stosie ciężarków, obciążenia zwiększano stopniowo, gdy badany był w stanie wykonać więcej niż 12 powtórzeń. W przypadku treningu z kołem zamachowym moc szczytowa była mierzona dla każdego powtórzenia, a badanych zachęcano do wykonania każdego powtórzenia z maksymalnym wysiłkiem.
Widzimy więc, że protokół treningowy był naprawdę solidny, co zdecydowanie podnosi wartość badania. Jakie były wyniki?
- Nie stwierdzono różnic w sile maksymalnej (1RM)
- Peak mocy na korzyść grupy biorącej aspirynę (29% vs. 20%)
- Zmiany w objętości czworogłowych na korzyść grupy biorącej aspirynę
Co ciekawe jest to jedno z niewielu badań, które wykazało, że NLPZ mogą mieć negatywny wpływ na adaptację treningowe. Warto tutaj przywołać przegląd z 2012 roku, w którym stwierdzono, że wiele ostrych badań wykazało, że NLPZ mogą hamować syntezę białek mięśniowych (MPS) w odpowiedzi na trening. Natomiast rzeczywiste podłużne badania treningowe nie wykazały żadnej różnicy w hipertrofii między grupami stosującymi NLPZ i tymi, które ich nie stosują, a jedno badanie na starszych dorosłych właściwie wykazało zwiększoną hipertrofię w grupach stosujących NLPZ [20]. W opisywanym przeze mnie badaniu uczestnicy przyjmowali duże dawki leku, co niewątpliwie miało wpływ na performance treningowy. 1200mg ibuprofenu to aż 6 klasycznych tabletek, które zwykle zawierają 200mg leku. Prawdę mówiąc nie znam nikogo kto przez 8 tygodni stosowałby tak duże dawki NLPZ. Nasuwać się może pytanie; Czy mamy jakieś badania przeprowadzone na mniejszych dawkach? Odpowiedź brzmi; tak!
Jedno z badań sprawdziło wpływ umiarkowanej dawki ibuprofenu (400 mg) spożywanej w dwóch tabletkach codziennie po treningu oporowym na hipertrofię i siłę mięśni [21]. Dwunastu mężczyzn i 6 kobiet (średnio 24 lata, zdrowi) trenowało prawy biceps jednego dnia, a lewy biceps następnego dnia (6 zestawów 4-10 powtórzeń). Badani trenowali 5 dni w tygodniu przez 6 tygodni, dlatego każde ramię było trenowane przez 15 sesji ćwiczeń. W badaniu zmierzono takie markery jak; grubość mięśni obu bicepsów zmierzona ultradźwiękami przed i po treningu, siłę 1 powtórzenia maksymalnego (1 RM), którą określano na obu ramion i wskaźnik bolesności mięśniowej. Niektórzy sportowcy używają NLPZ, żeby szybciej wrócić do gry i zregenerować się pozbywając się DOMS (nie polecałbym tego robić dla większości osób). Jakie były wyniki tego badania?
Bolesność mięśni była podwyższona tylko w pierwszym tygodniu treningu, ale nie różniła się między ramieniem z ibuprofenem i placebo. Autorzy stwierdzają, że umiarkowana dawka ibuprofenu przyjmowana po powtarzanych sesjach treningu oporowego nie wpływa negatywnie na hipertrofię i siłę mięśni oraz nie wpływa na ocenę bolesności mięśni. Podsumowując tę sekcje; jedna lub dwie tabletki prawdopodobnie w żaden sposób nie odbiją się negatywnie na Twoich adaptacjach treningowych. Nie ma to żadnego znaczenia szczególnie wtedy, gdy zażywasz ten lek jednorazowo.
Leki na ból głowy mogą powodować ból głowy
Większość z nas korzysta ze środków przeciwbólowych najczęściej wtedy, kiedy odczuwa ból głowy. Tutaj zauważa się zabawny paradoks, bo w niektórych przypadkach to właśnie same w sobie leki przeciwbólowe mogą powodować ból głowy. O co chodzi?
Jedno z badań faktycznie potwierdza tą tezę [22]. Autorzy w swojej pracy przytaczają też inne publikacje. Stwierdzają oni, iż powszechnie uważa się, że leki przyjmowane w celu uśmierzenia ostrego bólu głowy mogą paradoksalnie nasilać ból głowy, jeśli są stosowane zbyt często. Ten rodzaj wtórnego bólu głowy określa się mianem bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków. Co ciekawe Międzynarodowa Klasyfikacja Zaburzeń Bólu Głowy określa nadużywanie leków jako jako najczęstszą przyczynę objawów sugerujących przewlekłą migrenę [23]. Niestety obecnie nie wiemy jak dużo to za dużo. Nie ma jednoznacznych danych co do czasu stosowania, ilości i rodzaju leków potrzebnych do wywołania bólu głowy spowodowanego nadużyciem. Badacze wspominają, że powszechnym zaleceniem jest ograniczenie leczenia do nie więcej niż 10 lub 15 dni w miesiącu (w zależności od rodzaju leku), aby zapobiec progresji częstotliwości bólów głowy.
Miejscowe leki przeciwbólowe
Wcześniej dość szeroko mówiliśmy o konsekwencjach częstego stosowania NLPZ i paracetamolu. Na szczęście w niektórych przypadkach możemy niemal całkowicie pozbyć się negatywnych konsekwencji środków przeciwbólowych (wspomniana już toksyczność żołądkowo-jelitowa, ryzyko sercowo-naczyniowego i uszkodzenia nerek) stosując miejscowe leki przeciwbólowe, które rzecz jasna nie trafiają do układu pokarmowego. Celowo wspomniałem o niektórych przypadkach, ponieważ maści i żele nie będą skuteczne we wszystkich przypadkach.
Agencja żywności i leków (FDA) zatwierdziła NLPZ stosowane miejscowo w celu leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów w „stawach podatnych na leczenie miejscowe, takich jak kolana i stawy nadgarstków „jest lekiem przeciwzapalnym stosowanym miejscowo. Dowody wskazują, że „zapewnia on klinicznie znaczącą analgezję”, i to dość bezpieczną, co zostało wielokrotnie potwierdzone w obszernych testach przeprowadzonych na przestrzeni wielu lat [24]. Niestety wszelkiego rodzaju maści będą skuteczne tylko w stawach, które nie są otoczone mięśniami. Działanie miejscowego NLPZ będzie znacznie ograniczone w stawach takich jak bark czy biodro.
Ogólnie mówiąc tego żele przeciwbólowe są co najmniej warte wypróbowania w przypadku bólu w niektórych stawach. Oprócz kosztu samej maści nie ryzykujemy wiele, a potencjalnie możemy sobie pomóc. Na ten moment mamy dość mało danych nt. miejscowych NLPZ, ale mamy badania które mówią, że tego typu maści całkowicie nie działają na opóźnioną potreningową bolesność mięśniową (zakwasy) [25]. Z drugiej strony klasyczne, doustne NLPZ mają umiarkowany wpływ na ten rodzaj bólu (chociaż ponownie nie uważam, że w takich wypadkach warto stosować te leki) [26].
W przypadku chorób przewlekłych, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów mamy przekonujące i jakościowe dane. Podsumowując, istnieją dobre dowody na to, że miejscowe NLPZ są efektywne klinicznie i kosztowo w przypadku krótkotrwałego stosowania (<4 tygodni), zwłaszcza gdy ból jest zlokalizowany.
Podsumowanie
Uważam, że zbyt mało mówi się o potencjalnych konsekwencjach regularnego przyjmowania leków przeciwbólowych. Przytoczone dane dosadnie pokazują, że większość ludzi nie zdaje sobie z tego sprawy. Warto pamiętać, że wbrew obiegowym opiniom przyjęcie środków przeciwbólowych w porze okołotreningowej nie powinno odbić się negatywnie na wynikach siły i hipertrofii. Myślę, że w tym artykule pokryłem sporo ciekawych wątków i jednocześnie dołożyłem małą cegiełkę w celu zwiększania świadomości ludzi.
źródła:
[1] – https://www.fortunebusinessinsights.com/non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-nsaids-market-102823
[2] – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17657580/
[3] – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jocn.13112
[4] – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17657580/
[5] – https://www.painscience.com/articles/pain-killers.php
[6] – https://link.springer.com/article/10.1007/s40520-020-01586-0
[7] – https://academic.oup.com/aje/article/164/9/881/87440
[8] – https://sci-hub.se/https://bjgp.org/content/66/645/172.short8
[9] – https://www.mdpi.com/2077-0383/10/15/3420
[10] – https://www.painscience.com/bibliography.php?bally17
[11] – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7909103/
[12] – http://www.clinmedres.org/content/5/1/19.short
[13] – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022399916306250
[14] – https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bcp.13551
[15] – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29408866/
[16] – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31414966
[17] – https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0163278702238051?journalCode=ehpa
[18] – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14640771/
[19] – https://www.researchgate.net/publication/319204260_High-doses_of_anti-inflammatory_drugs_compromise_muscle_strength_and_hypertrophic_adaptations_to_resistance_training_in_young_adults
[20] – https://www.researchgate.net/publication/231213209_The_Use_of_Nonsteroidal_Anti-Inflammatory_Drugs_for_Exercise-Induced_Muscle_Damage)
[21] – https://cdnsciencepub.com/doi/abs/10.1139/h08-019
[22] – https://n.neurology.org/content/89/12/1296.long
[23] – Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013;33:629–808.
[24] – https://www.painscience.com/bibliography.php?altman09
[25] – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19952809/
