Stymulacja nerwu błędnego – jakie ma działania?

Zdjęcie: Bioscience Image Library by Fayette Reynolds, Unsplash

 

Vagus nerve stimulation (VNS) jest metodą zatwierdzoną przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w leczeniu epilepsji i depresji u pacjentów powyżej 12. roku życia. Obecnie coraz szerzej bada się jej zastosowanie w terapii innych chorób autoimmunologicznych i przewlekłych stanów zapalnych, ze względu na wykazane właściwości przeciwzapalne. W literaturze klinicznej i przedklinicznej rośnie liczba dowodów wskazujących na potencjał VNS w leczeniu sepsy, uszkodzeń płuc, reumatoidalnego zapalenia stawów, udaru mózgu, urazów czaszkowo-mózgowych, otyłości, cukrzycy, zaburzeń kontroli układu sercowo-naczyniowego oraz w terapii bólu. Ta szeroka rozpiętość wskazań rodzi uzasadnienie dla dalszej ekspansji wykorzystania VNS u większej liczby pacjentów i w bardziej zróżnicowanych jednostkach chorobowych.

Anatomicznie nerw błędny stanowi kluczowy element łączący ośrodkowy układ nerwowy z autonomicznymi obwodami pnia mózgu oraz narządami wewnętrznymi. Rozpoczyna się w rdzeniu przedłużonym i biegnie obustronnie wzdłuż szyi, w towarzystwie tętnicy szyjnej, a następnie przechodzi wzdłuż przełyku, rozgałęziając się w obrębie narządów trzewnych. Najwięcej informacji dotyczących jego topografii uzyskano z badań na modelach zwierzęcych, zwłaszcza u szczurów, jednak wiedzę tę przenosi się także na człowieka. Mimo że pełny zakres unerwienia nerwu błędnego nie został jeszcze dokładnie poznany, wiadomo, że jego gałęzie szyjne obejmują oskrzela, płuca, serce i przełyk. Część podprzeponowa dzieli się na gałęzie żołądkowe oraz trzewne, docierając do jelita grubego, wątroby, trzustki i dwunastnicy. Z kolei pień brzuszny oddaje gałęzie do żołądka, wątroby i splotu trzewnego. Strukturalnie nerw błędny składa się w około 80% z włókien czuciowych aferentnych i w 20% z włókien ruchowych eferentnych. Wiele drobniejszych odgałęzień i dalszych celów unerwienia pozostaje jednak nie do końca poznanych.

Zabieg implantacji elektrody stymulującej jest stosunkowo prosty, ponieważ nerw błędny jest łatwo dostępny na poziomie szyi. Najczęściej stosuje się lewostronną stymulację, ponieważ prawa gałąź unerwia węzeł zatokowy serca, co może generować ryzyko zaburzeń rytmu i wymaga monitorowania EKG, jeśli konieczne jest użycie prawego nerwu.

Sygnały aferentne z nerwu błędnego trafiają do jądra pasma samotnego w obrębie pnia mózgu, gdzie następuje ich integracja, a następnie projekcja do dalszych struktur ośrodkowego układu nerwowego. Dokładne mechanizmy modulacji ośrodkowej aktywności przez VNS wciąż nie są w pełni poznane, jednak wiadomo, że pień mózgu pełni kluczową rolę w regulacji i bramkowaniu sygnałów pomiędzy ośrodkami wyższego rzędu a narządami obwodowymi. Włókna eferentne prowadzące z tych struktur odpowiadają za kontrolę napięcia autonomicznego w układzie sercowo-naczyniowym, oddechowym oraz pokarmowym. Stymulacja nerwu błędnego daje więc unikalną możliwość modulacji aktywności autonomicznej, co otwiera perspektywy terapeutyczne w szerokim zakresie schorzeń związanych z dysregulacją układu immunologicznego, zapalnego i metabolicznego.

 

Taurynian magnezu Apollo’s Hegemony – zaawansowana forma magnezu przenikająca do mózgu – KUP TUTAJ

 

Leczenie depresji za pomocą VNS

Przewlekła lub ciężka depresja dotyczy około 1,5% populacji ogólnej, a znaczna część pacjentów nie uzyskuje wystarczającej poprawy w odpowiedzi na farmakoterapię. W 2000 roku całkowite koszty depresji w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 83,1 miliarda dolarów, z czego 26,1 miliarda stanowiły koszty bezpośrednie, 51,5 miliarda koszty pośrednie w miejscu pracy, a 5,4 miliarda związane było ze śmiertelnością samobójczą. Początkowo VNS opracowano do leczenia padaczki, jednak obserwacje poprawy nastroju u pacjentów poddawanych tej terapii doprowadziły do rozszerzenia jej zastosowań. W 2005 roku FDA zatwierdziła VNS do leczenia przewlekłej i nawracającej depresji u pacjentów w wieku ≥18 lat, u których co najmniej cztery różne farmakoterapie przeciwdepresyjne okazały się nieskuteczne.

Epizod dużej depresji, definiowany według DSM-IV, obejmuje występowanie co najmniej pięciu z dziewięciu objawów depresyjnych, w tym obniżonego nastroju lub utraty zainteresowania codziennymi aktywnościami, trwających niemal codziennie przez co najmniej dwa tygodnie. Celem leczenia jest nie tylko złagodzenie bieżących objawów, lecz także przywrócenie codziennego funkcjonowania i zapobieganie nawrotom. VNS wykazuje skuteczność w szerokiej grupie pacjentów z depresją oporną na leczenie. W badaniu Bajbouja i wsp. aż 53,1% pacjentów spełniło kryterium odpowiedzi, czyli redukcji objawów o ≥50% w skali Hamiltona (HRSD28), a 38,9% osiągnęło remisję definiowaną jako wynik <10 punktów. Podobne wnioski przyniosły badania Nahasa i wsp., w których po dwóch latach leczenia 42% pacjentów uzyskało poprawę, a 22% remisję.

Mechanizmy terapeutyczne działania VNS w depresji nie są w pełni poznane, lecz badania neuroobrazowe sugerują, że poprawa nastroju związana jest z modulacją transmisji w obrębie kory przyśrodkowej i przedczołowej. Struktury te zawierają neurony uwalniające serotoninę i noradrenalinę, które pełnią istotną rolę zarówno w regulacji nastroju, jak i w mechanizmach przeciwpadaczkowych. Z tego względu VNS traktowane jest jako terapia uzupełniająca, szczególnie dla pacjentów z przewlekłą i lekooporną depresją, a nie jako leczenie pierwszego wyboru.

Depresja stanowi także istotny problem w ciąży i połogu — objawy zgłasza od 6% do 13% kobiet ciężarnych. Najczęściej stosowane leki przeciwdepresyjne w tej grupie to selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), których bezpieczeństwo dla płodu pozostaje jednak dyskusyjne, m.in. w kontekście ryzyka wcześniactwa czy niskiej masy urodzeniowej. Opis przypadku Husaina i wsp. wykazał skuteczność i bezpieczeństwo VNS stosowanego u ciężarnej pacjentki z depresją, bez działań niepożądanych dla matki i płodu. Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych potwierdzają brak istotnego wpływu VNS na potomstwo. Wskazuje to na potencjał tej terapii jako bezpiecznej alternatywy w leczeniu depresji w ciąży, choć niezbędne są dalsze badania.

Depresja dotyka również populacji pediatrycznej, w której skuteczność dostępnych metod leczenia jest ograniczona. Badania podłużne wskazują, że nawrót epizodu depresji występuje u 40% dzieci w ciągu dwóch lat, a u 70% w ciągu pięciu lat od pierwszego epizodu. Standardowe postępowanie obejmuje psychoterapię, a w przypadku jej nieskuteczności — włączenie farmakoterapii, głównie SSRI. Doniesienia dotyczące dzieci z padaczką leczonych VNS wskazują jednak na równoczesną poprawę nastroju i redukcję objawów depresyjnych. Badanie Hallböök i wsp. wykazało poprawę jakości życia u 12 z 15 badanych dzieci, u których nie tylko zmniejszyła się liczba napadów, ale również poprawiło się zachowanie i samopoczucie. Choć wyniki te są wstępne, sugerują potencjalną skuteczność VNS jako terapii wspomagającej w depresji wieku rozwojowego.

 

5-HTP od Apollo’s Hegemony – suplement łagodzący objawy obniżonego samopoczucia – KUP TUTAJ

VNS w terapii udaru i urazu mózgu (TBI)

Udar mózgu i urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) należą do głównych przyczyn trwałej niepełnosprawności, a ich patofizjologia w znacznym stopniu wiąże się z uogólnioną i miejscową odpowiedzią zapalną w ośrodkowym układzie nerwowym. Nadmierna aktywacja kaskad zapalnych po tych zdarzeniach sprzyja nasileniu uszkodzeń wtórnych, w tym obrzęku mózgu, stresu oksydacyjnego, a także rozwojowi powikłań ogólnoustrojowych, takich jak sepsa czy niewydolność wielonarządowa.

Badania eksperymentalne wskazują, że VNS może korzystnie modulować te procesy. W pracy Bansala i wsp. oceniano wpływ VNS na parametry zapalne u zwierząt poddanych TBI, mierząc stężenia tkankowej i surowiczej greliny oraz surowicze poziomy TNFα. Wyniki wykazały, że stymulacja nerwu błędnego obniżała stężenia TNFα, który jest jednym z wczesnych cytokinowych markerów uszkodzenia pourazowego i niedokrwiennego. Mechanizm ten może być związany z wpływem VNS na układ cholinergiczny, ponieważ grelina, regulowana pośrednio przez acetylocholinę, pełni istotną rolę w neuroprotekcji i modulacji odpowiedzi zapalnej.

Właściwości przeciwzapalne VNS oraz jego zdolność do regulowania ekspresji cytokin i równowagi neuroprzekaźników sprawiają, że metoda ta może stać się użytecznym narzędziem terapeutycznym w ograniczaniu skutków ostrych uszkodzeń mózgu. Istotną zaletą jest możliwość szybkiej i kontrolowanej modulacji procesów zapalnych, co otwiera potencjalną drogę do zastosowań VNS w leczeniu pacjentów z udarem, TBI oraz innymi stanami związanymi z niedokrwieniem i urazem ośrodkowego układu nerwowego.

 

VNS w terapii bólu

Zastosowanie stymulacji nerwu błędnego obejmuje również schorzenia zapalne i neurologiczne, w których dominującym objawem jest przewlekły lub nawracający ból, takie jak fibromialgia czy migrena. Mechanizm działania w tym kontekście wiązany jest z modulacją szlaków serotoninergicznych i noradrenergicznych, które odgrywają kluczową rolę w percepcji i regulacji bólu.

W badaniu klinicznym fazy I/II Lange i wsp. oceniano skuteczność VNS jako leczenia wspomagającego u pacjentek z fibromialgią. Do próby włączono 12 kobiet, stosując parametry stymulacji analogiczne do tych używanych w terapii epilepsji. Po 11 miesiącach obserwacji u 7 pacjentek odnotowano minimalną klinicznie istotną poprawę w zakresie objawów bólowych, co potwierdziło potencjalną skuteczność tej metody w terapii fibromialgii.

Obiecujące wyniki uzyskano także w leczeniu bólów migrenowych. W badaniu Barbantiego i wsp. 50 pacjentów poddano przezskórnej stymulacji nerwu błędnego na szyi w dwóch 120-sekundowych cyklach oddzielonych 3-minutową przerwą. U 56% pacjentów uzyskano ulgę w bólu w ciągu 1 godziny, a u 64% w ciągu 2 godzin od zabiegu. Podobne podejście wykorzystano w badaniu ACT1 (NCT01792817), przeprowadzonym przez Silbersteina i wsp., które dotyczyło zastosowania nieinwazyjnej VNS w leczeniu klasterowych bólów głowy. Wyniki wskazały na skuteczność tej metody w redukcji epizodów bólowych u pacjentów z klasterowym bólem głowy.

Chociaż dotychczasowe obserwacje wymagają potwierdzenia w dużych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych, dostępne dane wskazują, że VNS może stanowić skuteczną i dobrze tolerowaną metodę leczenia bólu w schorzeniach o podłożu zapalnym i neurologicznym, takich jak fibromialgia, migrena czy klasterowe bóle głowy.

L-teanina od Apollo;s Hegemony – naturalny anksjolityk (redukcja lęku i niepokoju) – KUP TUTAJ

VNS w terapii cukrzycy

Cukrzyca, obok otyłości i zespołu metabolicznego, jest chorobą o silnym podłożu zapalnym, w której zaburzenia aktywności nerwu błędnego mogą odgrywać istotną rolę patofizjologiczną. Coraz więcej danych wskazuje, że VNS może stanowić obiecującą opcję terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz powiązanych powikłań sercowo-naczyniowych.

Zaburzenia równowagi współczulno-przywspółczulnej, określane jako sympathovagal imbalance, są obserwowane zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i u ich krewnych pierwszego stopnia, co sugeruje genetyczno-środowiskową podatność na dysregulację autonomiczną. Ten brak równowagi może prowadzić do nadmiernej reaktywności zapalnej oraz zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Zmiany w tonie nerwu błędnego mogą również oddziaływać na wydzielanie oskrzelowe i funkcję bariery śluzówkowej, zwiększając podatność na przewlekłe stany zapalne dróg oddechowych.

Szczególne znaczenie mają projekcje aferentne nerwu błędnego do podwzgórza, które regulują łaknienie, sytość i metabolizm. Dysfunkcja tych szlaków może prowadzić do nadmiernego poboru pokarmu, otyłości oraz obniżonego hamowania cholinergicznego szlaków zapalnych. Wstępne doświadczenia eksperymentalne pokazują, że selektywna stymulacja eferentna nerwu błędnego może prowadzić do istotnego obniżenia glikemii. Choć pierwsze metody były inwazyjne (np. przecięcie nerwu powyżej elektrody w badaniach zwierzęcych), rozwój technik wysokoczęstotliwościowej stymulacji selektywnej pozwala na bardziej precyzyjne modulowanie wybranych włókien aferentnych i eferentnych bez potrzeby ich przerwania.

Dotychczasowe wyniki badań wskazują, że VNS może wpływać na:

• regulację gospodarki glukozowej,
• poprawę równowagi autonomicznej,
• redukcję przewlekłego stanu zapalnego towarzyszącego cukrzycy,
• pośrednie obniżenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Mimo obiecujących obserwacji, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania VNS w cukrzycy wymagają dalszych badań klinicznych. Kluczowym wyzwaniem pozostaje opracowanie parametrów stymulacji umożliwiających selektywne oddziaływanie na określone włókna nerwowe, co pozwoliłoby zoptymalizować efekty metaboliczne i przeciwzapalne bez działań niepożądanych.

 

Podsumowanie

Stymulacja nerwu błędnego (VNS) jest zatwierdzoną przez FDA metodą leczenia padaczki oraz lekoopornej depresji, która dzięki swoim właściwościom przeciwzapalnym i neuromodulacyjnym znajduje coraz szersze zastosowanie w innych jednostkach chorobowych. Nerw błędny, łącząc ośrodkowy układ nerwowy z narządami trzewnymi, stanowi kluczowy element regulacji homeostazy autonomicznej, immunologicznej i metabolicznej. Strukturalnie składa się głównie z włókien aferentnych, co umożliwia jego istotny wpływ na przetwarzanie i modulację sygnałów w obrębie pnia mózgu i dalszych struktur korowych.

W kontekście psychiatrii VNS wykazuje skuteczność w leczeniu depresji opornej na farmakoterapię, poprawiając nastrój i jakość życia pacjentów, również w populacji pediatrycznej i u kobiet ciężarnych, co sugeruje potencjalnie bezpieczną alternatywę terapeutyczną. W neurologii metoda ta znajduje zastosowanie w ograniczaniu skutków udaru i urazów mózgu poprzez redukcję odpowiedzi zapalnej oraz neuroprotekcję. W leczeniu bólu, szczególnie w fibromialgii, migrenie i klasterowych bólach głowy, VNS oddziałuje na szlaki serotoninergiczne i noradrenergiczne, przynosząc klinicznie istotną poprawę.

W chorobach metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2, VNS wpływa na regulację gospodarki glukozowej, równowagę autonomiczną i przewlekły stan zapalny, otwierając drogę do nowych strategii terapeutycznych. Rosnąca liczba badań klinicznych i przedklinicznych potwierdza potencjał VNS jako metody modulacji aktywności autonomicznej i immunologicznej w szerokim spektrum schorzeń — od chorób zapalnych po zaburzenia metaboliczne.

Choć mechanizmy działania nie zostały jeszcze w pełni poznane, a parametry stymulacji wymagają dalszej optymalizacji, VNS jawi się jako obiecujące narzędzie terapeutyczne przyszłości, mogące wspierać leczenie chorób przewlekłych, opornych na standardowe postępowanie farmakologiczne i rehabilitacyjne.

 

Literatura

1. Lanska DJ. J.L. Corning and vagal nerve stimulation for seizures in the 1880s. Neurology. 2002;58(3):452–459.
2. Couch JD, Gilman AM, Doyle WK. Long-term expectations of vagus nerve stimulation: a look at battery replacement and revision surgery. Neurosurgery. 2016;78(1):42–46.
3. Spuck S, Nowak G, Renneberg A, Tronnier V, Sperner J. Right-sided vagus nerve stimulation in humans: an effective therapy? Epilepsy Res. 2008;82(2–3):232–234.
4. Navas M, Navarrete EG, Pascual JM, et al. Treatment of refractory epilepsy in adult patients with right-sided vagus nerve stimulation. Epilepsy Res. 2010;90(1–2):1–7.
5. McGregor A, Wheless J, Baumgartner J, Bettis D. Right-sided vagus nerve stimulation as a treatment for refractory epilepsy in humans. Epilepsia. 2005;46(1):91–96.
6. Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29(3):493–500.
7. Manuals – Product Information / Manuals – Healthcare Professionals, on VNS Therapy for Epilepsy | Cyberonics US [Internet]. Available from: http://us.livanova.cyberonics.com/en/vns-therapy-for-epilepsy/healthcare-professionals/vns-therapy/manuals-page/. Accessed 2015 Dec 15.
8. Chakravarthy K, Chaudhry H, Williams K, Christo PJ. Review of the uses of vagal nerve stimulation in chronic pain management. Curr Pain Headache Rep. 2015;19(12):54.
9. Elliott RE, Rodgers SD, Bassani L, et al. Vagus nerve stimulation for children with treatment-resistant epilepsy: a consecutive series of 141 cases. J Neurosurg Pediatr. 2011;7(5):491–500.
10. Morris GL, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01–E05. Neurology. 1999;53(8):1731–1735.
11. Krahl SE, Clark KB. Vagus nerve stimulation for epilepsy: a review of central mechanisms. Surg Neurol Int. 2012;3(Suppl 4):S255–S259.
12. Smyth MD, Tubbs RS, Bebin EM, Grabb PA, Blount JP. Complications of chronic vagus nerve stimulation for epilepsy in children. J Neurosurg. 2003;99(3):500–503.
13. Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG, Sulzbacher SI, Ellenberg JH, Nelson KB. Phenobarbital for febrile seizures – effects on intelligence and on seizure recurrence. N Engl J Med. 1990;322(6):364–369.
14. Lagae L. Cognitive side effects of anti-epileptic drugs. The relevance in childhood epilepsy. Seizure. 2006;15(4):235–243.
15. Fernandez L, Gedela S, Tamber M, Sogawa Y. Vagus nerve stimulation in children less than 3 years with medically intractable epilepsy. Epilepsy Res. 2015;112:37–42.
16. Levy ML, Levy KM, Hoff D, et al. Vagus nerve stimulation therapy in patients with autism spectrum disorder and intractable epilepsy: results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry. J Neurosurg Pediatr. 2010;5(6):595–602.
17. Greenberg PE, Fournier A-A, Sisitsky T, Pike CT, Kessler RC. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). J Clin Psychiatry. 2015;76(2):155–162.
18. Bajbouj M, Merkl A, Schlaepfer TE, et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(3):273–281.
19. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1980.
20. Andrews G, Brugha T, Thase ME, Duffy FF, Rucci P, Slade T. Dimensionality and the category of major depressive episode. Int J Methods Psychiatr Res. 2007;16(Suppl 1):S41–S51.
21. Bonaz B, Picq C, Sinniger V, Mayol JF, Clarençon D. Vagus nerve stimulation: from epilepsy to the cholinergic anti-inflammatory pathway. Neurogastroenterol Motil. 2013;25(3):208–221.
22. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2002;420(6917):853–859.
23. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405(6785):458–462.
24. Matteoli G, Gomez-Pinilla PJ, Nemethova A, et al. A distinct vagal anti-inflammatory pathway modulates intestinal muscularis resident macrophages independent of the spleen. Gut. 2014;63(6):938–948.
25. Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, et al. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science. 2011;334(6052):98–101.
26. Berthoud HR, Neuhuber WL. Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system. Auton Neurosci. 2000;85(1–3):1–17.
27. Yu ZJ, Weller RA, Sandidge K, Weller EB. Vagus nerve stimulation: can it be used in adolescents or children with treatment-resistant depression? Curr Psychiatry Rep. 2008;10(2):116–122.
28. Browning KN, Travagli RA. Central nervous system control of gastrointestinal motility and secretion and modulation of gastrointestinal functions. Compr Physiol. 2014;4(4):1339–1368.