Obrazek wyróżniający – Mufid Majnun
Nadciśnienie, definiowane tradycyjnie jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) wynoszące 140/90 mm Hg (milimetrów słupa rtęci), jest jedną z głównych przyczyn przedwczesnej zachorowalności i śmiertelności w Stanach Zjednoczonych, oraz innych, cywilizowanych krajach. Jednak w skali roku na całym świecie oczekuje się, że do 2025 r. częstość występowania nadciśnienia tętniczego wzrośnie o 60%, dotykając 1,56 miliarda ludzi. W krajach rozwijających się gospodarczo liczba chorych odnotuje wzrost o 80% (z 639 milionów do 1,15 miliarda). W miarę jak kraje wschodzące poprawiają warunki sanitarne i inne podstawowe środki w zakresie zdrowia publicznego, choroby układu krążenia staną się najczęstszą przyczyną zgonów, a nadciśnienie tętnicze będzie ich najczęstszym odwracalnym czynnikiem ryzyka, podobnie jak ma to już miejsce w USA. Najważniejszym czynnikiem zdrowia publicznego znaczenie nadciśnienia można obszernie wykazać na przykładzie Stanów Zjednoczonych. Nadciśnienie tętnicze zostało wymienione jako główna lub przyczynowa przyczyna śmierci w ponad 10% aktów zgonu złożonych w 2003 r. Choroba niedokrwienna serca, główna przyczyna zgonów w USA, ma wiele czynników ryzyka, ale ten, który ma największy najwyższym ryzykiem populacyjnym w 2002 r. było nadciśnienie. Nadciśnienie tętnicze jest najważniejszym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu4, który w 2003 roku zajął 3. miejsce wśród przyczyn zgonów w USA. Wysokie ciśnienie krwi jest głównym stanem poprzedzającym skurczową lub rozkurczową niewydolność serca, najczęstszą powodem hospitalizacji beneficjentów Medicare (około 1,1 mln w 2003 r.). Głównym powodem, dla którego nadciśnienie zajmuje dopiero drugie miejsce (po cukrzycy) wśród głównych cytowanych przyczyn schyłkowej niewydolności nerek w USA, jest fakt, że do niedawna opcje były wymienione w kolejności alfabetycznej w formularzu przyjmowania leków US Renal Data Systems i większość nefrologów zaznaczała pole odpowiadające „Cukrzycy”, zanim napotkali „Nadciśnienie”. Obecnie schyłkowa niewydolność nerek wiąże się z najwyższym rocznym kosztem Medicare w przeliczeniu na pacjenta; niedawna analiza pacjentów z cukrzycą, którzy rozpoczęli dializę lub przeszli przeszczep nerki w 2003 r., wykazała, że 72% miało jednocześnie nadciśnienie. Po paleniu, nadciśnienie jest prawdopodobnie najważniejszym czynnikiem ryzyka choroby naczyń obwodowych (nr 2 przyczyna utraty kończyn w USA). Nadciśnienie tętnicze jest prawdopodobnie najważniejszą uleczalną przyczyną otępienia naczyniowego, która w 2003 r. zajmowała 8. miejsce wśród przyczyn zgonów w USA i była trzecią najczęstszą przyczyną hospitalizacji. Być może ze względu na wysoką częstość występowania skorygowaną o wiek (28,6% dorosłych w latach 1999–20027) oraz fakt, że leczenie poprawia rokowanie (patrz poniżej), nadciśnienie zajmuje pierwsze miejsce wśród chorób przewlekłych, z powodu których Amerykanie zgłaszają się do lekarza [1].
Magnez
Magnez jest jonem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu, w tym układu sercowo-naczyniowego. W licznych badaniach analizowano związek między Mg2+ a ciśnieniem krwi, a dowody sugerują, że niedobór Mg2+ przyczynia się do nadciśnienia. Przegląd ten skupi się na wpływie Mg2+ na ciśnienie krwi i nadciśnienie oraz omówi różne mechanizmy, poprzez które Mg2+ wpływa na ciśnienie krwi. Powszechne jest ogólnoustrojowe wyczerpanie się Mg2+. Raporty szacują, że 25% lub więcej populacji Stanów Zjednoczonych doświadcza chronicznego, utajonego niedoboru Mg2+. Zubożenie Mg2+ jest klinicznie niedoceniane, częściowo dlatego, że zakresy referencyjne dla Mg2+ w osoczu w laboratoriach klinicznych opierają się na rozmieszczeniu populacji, a nie na zdrowych poziomach. Grupy badawcze w Stanach Zjednoczonych i Niemczech niezależnie zaleciły opartą na dowodach dolną granicę normy dla Mg2+ w surowicy wynoszącą 2,07 mg/dl (0,85 mmol/l). Jednak badanie przeprowadzone w 2022 r. wykazało, że w 41 z 43 ośrodków medycznych w 16 krajach stosuje się niższy limit poniżej tego zalecanego progu. Częstość występowania niedoborów Mg2+ wydaje się jeszcze większa u osób z nadciśnieniem, ponieważ wewnątrzkomórkowe poziomy Mg2+ są niższe u osób z nadciśnieniem w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzono, że Mg2+ w osoczu, mniej czuły wskaźnik niedoboru Mg2+, jest niższy u osób z nadciśnieniem i podwyższoną reniną, ale nie u innych osób z nadciśnieniem. Niedobór Mg2+ w diecie jest częstą przyczyną ogólnoustrojowego wyczerpania się Mg2+. W Stanach Zjednoczonych oszacowane średnie zapotrzebowanie (EAR) na Mg2+ wynosi 255 mg/dzień dla kobiet w wieku 19–30 lat i wzrasta do 265 mg/dzień dla kobiet w wieku ≥31 lat. Dla mężczyzn w wieku 19–30 lat EAR wynosi 330 mg/dzień i wzrasta do 350 mg/dzień dla mężczyzn w wieku ≥31 lat. Według raportu amerykańskiego badania National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) za lata 2013–2016 prawie połowa (48%) populacji USA nie osiągnęła tego EAR. Dane z badania NHANES podkreślają istotność zapewnienia odpowiedniej ilości magnezu w diecie dla zdrowia publicznego. Możliwe strategie zapobiegania niedoborom magnezu mogą obejmować zwiększenie spożycia pokarmów bogatych w ten pierwiastek, takich jak orzechy, nasiona, zielone warzywa liściaste, pełnoziarniste produkty zbożowe oraz ryby. Dla niektórych osób suplementacja magnezu może być również odpowiednia, ale zawsze ważne jest skonsultowanie się z lekarzem przed rozpoczęciem suplementacji, szczególnie jeśli istnieją jakiekolwiek istniejące warunki zdrowotne lub stosowane są inne leki. Powszechnie stosowane leki również mogą przyczyniać się do ogólnego niedoboru magnezu w organizmie. Ze względu na znaczenie magnezu w chorobach serca, szczególnie niepokojące jest to, że pierwszorzędowe leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak tiazydowe leki moczopędne, mogą zwiększać utratę magnezu z moczem, przyczyniając się do niedoboru magnezu w organizmie [2-6].
Nadciśnienie
Ciśnienie krwi jest ciągłą i zmienną miarą, a jakiekolwiek wartości, które mogą być używane jako „punkty odniesienia” w diagnozowaniu nadciśnienia są subiektywne. Najnowsze krajowe wytyczne w Stanach Zjednoczonych, przedstawione w Siódmym Raporcie Wspólnego Komitetu ds. Zapobiegania, Wykrywania, Oceny i Leczenia Wysokiego Ciśnienia Krwi (JNC 7), upraszczają klasyfikację nadciśnienia i związanych z nim stanów. Cztery kategorie ciśnienia krwi mają związek z rosnącym ryzykiem chorób układu krążenia, które w zasadzie nie zależą od innych czynników ryzyka (włączając w to wiek). Tradycyjne diagnozowanie nadciśnienia tętniczego polega na dokładnym pomiarze ciśnienia krwi w gabinecie lekarskim, chociaż pomiary wykonywane w domu lub w warunkach ambulatoryjnych często wykazują podobne, ale niższe wartości progowe. Chociaż takie pomiary mogą czasami być przydatne, rutynowe stosowanie tych metod do diagnozowania większości pacjentów, dla których wyniki z gabinetu są standardem, nie jest konieczne. W pewnych przypadkach, zwłaszcza gdy osoba ma wiele „normalnych” pomiarów poza gabinetem lekarskim, sensowne może być większe poleganie na pomiarach właśnie poza gabinetem lekarskim [8]. Poza granicami Stanów Zjednoczonych zauważalny jest silny trend w kierunku uwzględnienia „absolutnego ryzyka” wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u danej osoby, zamiast skupiania się wyłącznie na pomiarach ciśnienia krwi jako kryterium decydującym o konieczności leczenia nadciśnienia tętniczego i jego intensywności. Zwolennicy tego podejścia dysponują solidnymi danymi dotyczącymi zdrowia publicznego i ekonomiki farmaceutycznej, ponieważ „liczba (pacjentów) potrzebna do leczenia”, aby zapobiec pojedynczemu incydentowi sercowo-naczyniowemu, zależy nie tylko od poziomu ciśnienia krwi przed leczeniem, ale również (w równie dużym stopniu) od obecności lub braku innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Tę strategię przyjęła między innymi Narodowa Służba Zdrowia Nowej Zelandii, gdzie osoby z nadciśnieniem tętniczym bez powikłań i bez innych czynników ryzyka są leczone wyłącznie poprzez zmianę stylu życia, ponieważ przy tak niskim ryzyku konieczne byłoby leczenie tysięcy osób lekami, aby zapobiec jednemu incydentowi sercowo-naczyniowemu. Zamiast tego zalecają przesunięcie leczenia, które może przynieść korzyści osobom o niskim ryzyku, na osoby, które mają większe szanse na skorzystanie z niego (w bezwzględnym sensie), takie jak osoby z cukrzycą, wcześniejszymi chorobami serca lub nerek itp. [9]. W USA do niedawna takie podejście nie zyskało dużej popularności z co najmniej dwóch powodów. Po pierwsze, dotyczy to spornego społeczeństwa amerykańskiego. Koszt obrony lub rozstrzygnięcia pozwu osoby z niskim ryzykiem nadciśnienia, która nie jest leczona i później doświadczy zdarzenia sercowo-naczyniowego (razem z około 3 milionami dolarów odszkodowania karnego), prawdopodobnie przekracza koszt leczenia wszystkich osób z niskim ryzykiem nadciśnienia. Drugim powodem jest sposób opłacania opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych. Im więcej kodów diagnostycznych można wygenerować dla danego pacjenta podczas jednej wizyty, tym większa opłata dla usługodawcy. Ten proces często skupia uwagę na zestawieniu wielu indywidualnych diagnoz, a nie na uwzględnieniu ogólnej „oceny ryzyka bezwzględnego”, jak sugerują wytyczne Panelu III dotyczące leczenia dorosłych w ramach Krajowego Programu Edukacji Cholesterolowej [10].
Stosowanie 3 x 3 g cytruliny dziennie wspiera obniżanie ciśnienia – KUP TUTAJ
Korelacja
Ponad 100 lat temu Kenneth Blackfan i Charles McKhann odnotowali pierwsze odkrycia dotyczące wpływu magnezu na ciśnienie krwi, obserwując „gwałtowny spadek ciśnienia krwi” u dzieci z kłębuszkowym zapaleniem nerek i wysokim ciśnieniem krwi. Późniejsze badania skupiły się na zrozumieniu mechanizmów, w których magnez może łagodzić nadciśnienie. Badania na zwierzętach eksperymentalnych wykazały mieszane wyniki, gdzie niektóre badania na szczurach sugerowały zwiększone ciśnienie krwi przy ograniczonej diecie magnezowej. Te rozbieżności wynikają prawdopodobnie z różnic w detalach eksperymentu, takich jak szczepy zwierząt, stopień ograniczenia diety magnezowej i długość eksperymentu. U myszy linii DBA niedobór magnezu w diecie wywoływał wzrost ciśnienia krwi, ale nie u myszy linii C57Bl/6J. Jednakże u myszy C56B1/6J dieta z ograniczoną zawartością magnezu rzeczywiście zwiększała skutki wzrostu ciśnienia krwi w wyniku stymulacji układu współczulnego. U myszy pochodzenia sv129 ograniczenie diety magnezowej prowadziło do wzrostu ciśnienia krwi, który prowadził do zgonu po 5 tygodniach. Dodatkowo, dożylny wlew magnezu u szczurów łagodził wzrost ciśnienia krwi wywołany przez angiotensynę II lub stymulację nerwu współczulnego [11].
Mechanizm działania
Poziom magnezu w organizmie może wpływać pośrednio na ciśnienie krwi poprzez regulację poziomu potasu (K+) i sodu (Na+). Równowaga potasu w organizmie ma wpływ na ciśnienie krwi, co potwierdzają wyniki kilku metaanaliz badań klinicznych, które wykazały, że suplementacja potasu obniża ciśnienie krwi u osób z nadciśnieniem. Mechanizmy, przez które potas wpływa na ciśnienie krwi, mogą obejmować regulację napięcia naczyń krwionośnych i objętości płynów zewnątrzkomórkowych. U szczurów z nadwrażliwością na sól, dieta bogata w potas sprzyja rozluźnieniu naczyń. Efekt objętości płynów może być wynikiem zwiększonej resorpcji zwrotnej sodu w kanaliku proksymalnym, spowodowanej niedoborem potasu. W kanaliku proksymalnym dieta uboga w potas zwiększała obecność białka wymiennika sodowo-wodorowego typu 3 (NHE3), co stymulowało wymianę sodu na wodór. W kanaliku dystalnym niedobór potasu stymuluje aktywację kowalencyjną kowalencyjnego cotransportera chlorku sodu (NCC) poprzez regulację szlaku sygnałowego WNK/SPAK/OSR1. Niedobór magnezu sprzyja wyczerpaniu potasu. Nawet jeśli poziom potasu w osoczu nie zmniejszy się znacząco, wewnątrzkomórkowe zasoby potasu mogą zostać zredukowane. U szczurów na diecie z ograniczonym magnezem, podawanie potasu domięśniowo było skuteczne. Było to związane z obniżonym poziomem potasu w całym ciele po długotrwałym (60-dniowym) niedoborze magnezu w diecie. U ludzi na diecie z niedoborem magnezu, całkowite wydalanie potasu z moczem wzrosło, a całkowita wymiana potasu spadła. Wewnątrzkomórkowe wyczerpanie magnezu sprzyja wydalaniu potasu z moczem poprzez zmniejszenie zależnej od napięcia blokady kanałów zewnętrznych ROMK w kanalikach nerkowych, co zwiększa wydzielanie potasu. Dodatkowo, ogólnoustrojowy niedobór magnezu zwiększa poziom krążącego aldosteronu, co zwiększa wydalanie potasu z moczem w zamian za wchłanianie zwrotne sodu [11].
System renina-angiotensyna-aldosteron
Ogólny poziom jonów Mg2+ może także wpływać na regulację jonów Na+ i K+ poprzez modyfikację działania układu renina-angiotensyna-aldosteron. U zwierząt laboratoryjnych ograniczenie spożycia Mg2+ wydaje się zwiększać produkcję aldosteronu. Badania Sapny i innych wykazały, że u szczurów 6-dniowe podawanie diety o niskiej zawartości Mg2+ spowodowało podwyższone stężenie aldosteronu w surowicy, wynoszące średnio 205,0 ± 66,2 pg/ml, co nie różniło się istotnie od średniego stężenia 138,1 ± 80,8 pg/ml zaobserwowanego przy stosowaniu diety kontrolnej. Jednak badania Laurenta i innych wykazały zwiększenie stężenia aldosteronu u szczurów otrzymujących dietę ubogą w Mg2+ przez dwa i 21 tygodni. Wydaje się, że stymulacja produkcji aldosteronu poprzez ograniczenie spożycia Mg2+ zachodzi niezależnie od stanu objętości płynów ustrojowych, gdyż nawet u zwierząt otrzymujących dietę bogatą w Na+ wyczerpanie poziomu Mg2+ w diecie nadal zwiększa produkcję aldosteronu. Dodatkowo, ostre dożylne podanie Mg2+ również zmniejsza stężenie aldosteronu. W badaniu na sześciu „zdrowych” ochotnikach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym podano MgSO4 w dawce 0,6 mg/h (5 mEq/h) i zaobserwowano spadek poziomu aldosteronu w surowicy do 4 ± 0,8 ng/dl (111 ± 22 pmol/l) w porównaniu z 6 ± 0,2 ng/dl (166 ± 5,5 pmol/l) w grupie kontrolnej (p < 0,05), mimo zwiększonej aktywności reniny w surowicy. Podanie 3 g (24 mEq) MgSO4 „zdrowym” ochotnikom spowodowało obniżenie stężenia aldosteronu w surowicy z 18,97 ± 11 ng/dl (526 ± 305 pmol/l) do 6,34 ± 5 ng/dl (176 ± 139 pmol/l). Nie wydaje się, aby ten efekt zależał od objętości płynów, ponieważ stężenie przedsionkowego peptydu natriuretycznego nie uległo zmianie, a podanie kontrolnego izotonicznego roztworu soli fizjologicznej nie miało istotnego wpływu na stężenie aldosteronu. Zatem podanie siarczanu Mg2+ prowadzi do obniżenia stężenia aldosteronu [12,13]. Mimo tych ustaleń, badania nad stosowaniem doustnych suplementów u ludzi zasadniczo nie wykazały obniżenia stężenia aldosteronu we krwi. W jednym z badań, 17 osobom przez 4 tygodnie podawano 365 mg (15 mmoli) asparaginianu magnezu, jednak ani ciśnienie krwi, ani poziom aldosteronu nie różniły się istotnie od uczestników otrzymujących placebo [14]. Początkowy poziom magnezu we krwi uczestników wynosił średnio 2,16 mg/dl (0,89 mmol/l), co mieściło się w normalnym zakresie referencyjnym podanym przez U.S. National Health and Nutrition Examination Survey. W innym badaniu z udziałem 15 osób z nadciśnieniem, które otrzymywały 600 mg/dziennie magnezu w postaci tlenku magnezu, stwierdzono spadek ciśnienia krwi, jednak poziom aldosteronu nie różnił się istotnie [15]. W trzecim badaniu, w którym 17 osobom podawano 600 mg magnezu dziennie w postaci tlenku magnezu, również obniżano ciśnienie krwi, ale nie zaobserwowano istotnej redukcji poziomu aldosteronu we krwi. Początkowy poziom magnezu we krwi w tym badaniu wynosił od 1,88 do 0,91 mg/dl (0,77–0,79 mmol/l). Początkowe stężenie aldosteronu u uczestników tych trzech badań wynosiło od około 9 do 13 ng/dl (240–260 pmol/l), co znajdowało się w dolnym zakresie referencyjnym dla zdrowych dorosłych osób o nieograniczonej diecie sodowej [16]. Zatem, mimo że suplementacja magnezem nie przyniosła spadku poziomu aldosteronu, te wnioski mogą być wpływane przez obserwację, że uczestnicy badania na początku nie wykazywali ani niedoboru magnezu, ani podwyższonego poziomu aldosteronu (np. na skutek zmniejszenia objętości płynów ustrojowych). W niewielu badaniach przeanalizowano reakcję aldosteronu na doustną suplementację magnezem u ludzi w kontekście bodźca, który wyzwala wydzielanie aldosteronu, takiego jak zmniejszenie objętości płynów ustrojowych lub wyzwanie dietetyczne związane z potasem. Wyjątkiem jest badanie, w którym zmierzono zmiany poziomu aldosteronu w odpowiedzi na godzinę ćwiczeń u dziewięciu mężczyzn. Wysiłek fizyczny zwiększył poziom aldosteronu we krwi z 9,4 ± 5,0 ng/dl (260 ± 140 pmol/l) do 19,1 ± 13,7 ng/dl (530 ± 370 pmol/l), być może na skutek zmniejszenia objętości płynów ustrojowych lub zwiększonego poziomu potasu we krwi. Dwa tygodnie codziennej doustnej suplementacji 360 mg (15 mmoli) magnezu w postaci asparaginianu magnezu złagodziły ten wzrost aldosteronu, prowadząc do poziomów aldosteronu przed i po wysiłku fizycznym wynoszących odpowiednio 13,7 ± 3,2 ng/dl (380 ± 90 pmol/l) i 11,9 ± 7,9 ng/dl (330 ± 220 pmol/l). Wydaje się prawdopodobne, choć nie ma na to raportów, czy doustna suplementacja magnezem wpływa na wydzielanie aldosteronu w odpowiedzi na tiazydowe leki moczopędne stosowane w leczeniu nadciśnienia, które zarówno redukują magnez, jak i stymulują wydzielanie aldosteronu poprzez zmniejszenie objętości płynów ustrojowych [11].
Reakcje zapalne
Wzrost poziomu Na+ może podwyższać ciśnienie krwi poprzez przynajmniej dwa mechanizmy prozapalne. Po pierwsze, spożycie wysokonatężonej diety sodowej zwiększa stres oksydacyjny w komórkach prezentujących antygeny (APC). To prowadzi do tworzenia się izoluglandyn (IsoLGs) poprzez peroksydację kwasu arachidonowego, które są γ ketoaldehydami zdolnymi do kowalencyjnej modyfikacji endogennych białek. Zmienione białka są prezentowane na powierzchni APC, co prowadzi do indukcji stanu zapalnego. Zablokowanie genetyczne powstawania IsoLG lub farmakologiczne ich usuwanie przeciwdziała nadciśnieniu indukowanemu solą w modelach myszy. Po drugie, nadmiar Na+ w diecie podnosi ekspresję NLRP3 (białka 3 zawierającego domeny NOD, LRR i pirynowe), kluczowego składnika inflammasomu, w rdzeniu nerkowym i innych tkankach. Inflamasom NLRP3 katalizuje produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β i IL-18. Wyłączenie genetyczne lub farmakologiczne osłabienie inflamasomu NLRP3 hamowało wzrost ciśnienia krwi w modelach myszy z nadciśnieniem. Spożycie diety ubogiej w magnez aktywuje procesy zapalne, co przyczynia się do nadciśnienia. U zwierząt laboratoryjnych niedobór magnezu w diecie powoduje zwiększenie liczby leukocytów i poziomu krążących cytokin zapalnych. Doustna suplementacja magnezu u ludzi zmniejsza poziom krążącego białka C-reaktywnego.
Podsumowanie
Niedobór czy brak magnezu prawdopodobnie prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi poprzez różnorodne mechanizmy opisane w powyższym artykule, obejmujące wpływ na układ współczulny, napięcie naczyniowe, układ renina-angiotensyna-aldosteron, ogólnoustrojową równowagę sodu i potasu oraz procesy zapalne. Z uwagi na częstotliwość występowania niedoboru magnezu i tendencję niektórych strategii leczenia nadciśnienia do wywoływania niedoboru magnezu, skupienie się na ogólnoustrojowym niedoborze magnezu może potencjalnie ulepszyć kliniczne podejście do leczenia nadciśnienia oraz związanych z nim powikłań sercowo-naczyniowych. Pamiętajmy jednak, że to jest to jeden z czynników, który przyczynia się do rozwoju tej choroby cywilizacyjnej. Z pewnością punktem wyjściowym pozostaje aktywność fizyczna, a także żywienie, które będzie wpływać na zachowanie prawidłowej masy ciała.
[1] Elliott WJ. Systemic hypertension. Curr Probl Cardiol. 2007 Apr;32(4):201-59.
[2] Richardson, C., Sakamoto, K., de los Heros, P., Deak, M., Campbell, D. G., Prescott, A. R., et al. (2011). Regulation ofthe NKCC2 ion cotransporter by SPAK-OSR1-dependent and -independent pathways. J. Cell Sci. 124, 789–800.
[3] Rinehart, J., Kahle, K. T., de Los Heros, P., Vazquez, N., Meade, P., Wilson, F. H., et al. (2005). WNK3 kinase is a positive regulator of NKCC2 and NCC, renal cation-Cl- cotransporters required for normal blood pressure homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 16777–16782.
[4] Rodríguez-Moran, M., and Guerrero-Romero, F. (2014). Hypomagnesemia and prehypertension in otherwise healthy individuals. Eur. J. Intern Med. 25, 128–131.
[5] Costello, R. B., Elin, R. J., Rosanoff, A., Wallace, T. C., Guerrero-Romero, F., Hruby, A., et al. (2016). Perspective: the Case for an evidence-based reference Interval for serum magnesium: the time has come. Adv. Nutr. 7, 977–993.
[6] Dampney, R. A. L., Horiuchi, J., Tagawa, T., Fontes, M. A. P., Potts, P. D., and Polson, J. W. (2003). Medullary and supramedullary mechanisms regulating sympathetic vasomotor tone. Acta Physiol. Scand. 177, 209–218.
[7] Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Prospective Studies Collaborative. Lancet 2002;360:1903-13.
[8] Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals: Part 1: blood pressure mea- surement in humans: a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension 2005;45:142-61.
[9] Jackson R. Updated New Zealand cardiovascular disease risk-benefit prediction guide. BMJ 2000;320:709-10.
[10] Grundy SM, Becker D, Clark LT, et al. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
[11] AlShanableh Z, Ray EC. Magnesium in hypertension: mechanisms and clinical implications. Front Physiol. 2024 Apr 10;15:1363975.
[12] Sapna, S., Ranjith, S. K., and Shivakumar, K. (2006). Cardiac fibrogenesis in magnesium deficiency: a role for circulating angiotensin II and aldosterone. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 291, H436–H440.
[13] Laurant, P., Dalle, M., Berthelot, A., and Rayssiguier, Y. (1999). Time-course of the change in blood pressure level in magnesium-deficient Wistar rats. Br. J. Nutr. 82, 243–251.
[14] Cappuccio, F., Markandu, N., Beynon, G., Shore, A., Sampson, B., and MacGregor, G. (1985). Lack of effect of oral magnesium on high blood pressure: a double blind study. Br. Med. J. Clin. Res. Ed. 291, 235–238.
[15] Sanjuliani, A. F., de Abreu Fagundes, V. G., and Francischetti, E. A. (1996). Effects of magnesium on blood pressure and intracellular ion levels of Brazilian hypertensive patients. Int. J. Cardiol. 56, 177–183.
[16] Corica, F., Allegra, A., Ientile, R., Buemi, M., Cucinotta, G., Bonanzinga, S., et al. (1996). Effects of the intravenous magnesium administration on aldosterone and atrial natriuretic factor plasma concentrations. Nephron 73, 739–741.
