Zdjęcie: unsplash.com/@maddibazzocco
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA) są podstawowymi składnikami zaangażowanymi w architekturę i funkcję błon komórkowych oraz odgrywają kluczową rolę w wielu procesach biologicznych. PUFA są endogennymi mediatorami sygnalizacji komórkowej i biorą udział w regulacji ekspresji genów. Są także metabolicznymi prekursorami eikozanoidów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, oraz dokozanoidów, takich jak protektyny czy rezolwiny.
Najczęstszym źródłem PUFA w diecie człowieka są obecnie oleje roślinne i z nasion, które zawierają kwas linolowy (LA), który jest kwasem tłuszczowym omega-6. LA jest głównym składnikiem tkanek ludzkich i jest uważany za niezbędny kwas tłuszczowy. Niedobory w podaży niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych wśród dorosłych są udokumentowane od dziesięcioleci. Ponadto od dziesięcioleci badano ważny wpływ LA na fizjologię zwierząt i ludzi, a umiarkowane, ewolucyjnie spójne spożycie LA wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem miażdżycy, hipercholesterolemia, bóle głowy w połączeniu z suplementacją kwasów tłuszczowych omega-3 i inne przewlekłe schorzenia.
Jednakże, gdy poziomy LA we krwi stają się bardzo podwyższone w wyniku spożycia w ilościach znacznie przekraczających zalecane ilości, ten PUFA staje się prekursorem utlenionych metabolitów LA (OXLAM), takich jak 4-hydroksynonenal (HNE), 9- i 13 kwas -hydroksy-oktadekadienowy oraz kwas 9- i 13-okso-oktadekadienowy. Ponadto konwersja LA może prowadzić do powstawania wolnych rodników, takich jak kwas 8-hydroksyoktanowy i kwas heptanowy. Dodatkowo w niektórych przypadkach LA może być dalej metabolizowany do kwasu arachidonowego (AA), który jest prekursorem utlenionych metabolitów AA (OXAAM).
Zapotrzebowanie na kwas linolowy
Pierwsze wykazanie zasadniczego zapotrzebowania na LA w dietach zwierzęcych zaproponowali Burr i Burr w latach 1929–1930. Wykazali, że szczury otrzymujące 0,6% całkowitej dawki kalorii w postaci LA miały o 30% większą masę ciała w porównaniu ze szczurami z całkowitym niedoborem tłuszczu i nie rozwinęło się u nich złuszczanie skóry i martwica ogona. Doprowadziło to do ustanowienia wymogu, aby 1% całkowitej dziennej dawki kalorii stanowił tłuszcz omega-6, który później został rozszerzony do 2% całkowitego dziennego spożycia kalorii u ludzi, aby zapewnić wystarczającą ilośc.
Warto zaznaczyć, że ważny przegląd danych wykorzystanych do ustalenia, że LA jest niezbędny w diecie, wykazał, że wniosek ten został wyciągnięty przy użyciu diet kontrolnych, które nie tylko miały niedobór kwasów tłuszczowych omega-6, ale także kwasów tłuszczowych omega-3. Ten podwójny niedobór w dietach kontrolnych wydawał się unieważniać ustalenie zapotrzebowania na kwasy tłuszczowe omega-6 na podstawie tych danych.
Późniejsze badania na modelach szczurów, podobne do tych użytych do pierwotnej klasyfikacji LA jako niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych, wykazały, że kwas tłuszczowy omega-3, kwas alfa-linolenowy (ALA), jest w stanie zmniejszyć objawy niedoboru LA. To zdecydowanie sugeruje, że brak ALA w oryginalnych badaniach prawdopodobnie zwiększył znaczenie objawów fizjologicznych spowodowanych niedoborem LA. Wydaje się, że przynajmniej w przypadku modelu szczurzego wymagania żywieniowe dla LA zostały prawdopodobnie poważnie przeszacowane. Stawia to pod znakiem zapytania, jak „niezbędny” LA jest naprawdę w diecie człowieka, zwłaszcza że poza laboratorium badawczym praktycznie niemożliwe jest uniknięcie spożycia wystarczającej ilości LA, aby zaspokoić potrzeby fizjologiczne w dietach na całym świecie.
Kwasy Omega-3 od Apollo’s Hegemony – wsparcie zdrowia układu sercowo-naczyniowego – KUP TUTAJ
Spożycie kwasu linolowego
Przed XX wiekiem średnie spożycie LA wynosiło poniżej 2% całkowitego dziennego spożycia kalorii. Biologicznie optymalny zakres wynosi około 1% do 2%, ale obecne spożycie LA wynosi ponad 25% całkowitego spożycia kalorii dla przeciętnej osoby. Dawniej spożycie LA wzrosło z około 2 g dziennie w 1865 r. do 5 g dziennie w 1909 r., następnie 18 g dziennie w 1999 r., a ostatnio do 29 g dziennie w 2008 r.
Oleje roślinne i z nasion, które są dziś regularnie spożywane, nie istniały przed końcem XIX wieku. Zasadniczą zmianą w historii rolnictwa było przejście od tłoczonych na zimno olejów roślinnych i z nasion do olejów z nasion przetwarzanych przemysłowo. Obecnie światowe spożycie olejów z nasion wynosi około 200 milionów ton rocznie, z przewidywane tempo 258,4 mln ton do 2026 r. Obecnie głównym źródłem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych są oleje omega-3 (np. EPA i DHA) z owoców morza (ryby), skorupiaków (homary) i mięczaków (kałamarnice i ostrygi). Niektóre zwierzęta lądowe, takie jak wołowina karmiona trawą, również dostarczają długołańcuchowych kwasów tłuszczowych omega-3 w mniejszych ilościach niż źródła morskie. Źródła pochodzenia roślinnego, takie jak rzepak, siemię lniane, soja i nasiona bawełny, zawierają niewielkie ilości kwasów tłuszczowych omega-3, ale nie są to korzystne długołańcuchowe odmiany. Ponadto krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe omega-3 w roślinach i nasionach nie przynoszą takich samych korzyści zdrowotnych jak długołańcuchowe kwasy tłuszczowe omega-3.
LA jest kluczowym składnikiem odżywczym przez całe życie człowieka. Po urodzeniu jest dostarczany niemowlęciu wraz z mlekiem matki, w którym ten niezbędny PUFA stanowi około 10–15% wszystkich kwasów tłuszczowych. Mieszanki dla niemowląt, aby zapewnić optymalny wzrost i rozwój, muszą zawierać PUFA n-3 i n-6, z minimalną zawartością LA ustaloną na 500 mg/100 kcal i maksymalną na 1200 mg/100 kcal w Unii Europejskiej. W wielu olejach roślinnych stanowi ponad 50% zawartości lipidów; duże ilości LA są również obecne w orzechach, podczas gdy niższe poziomy występują w zbożach (więcej w pełnych ziarnach), roślinach strączkowych, niektórych mięsach, jajach i produktach mlecznych. Spożycie PUFA n-6 w diecie jest często uważane za wystarczające lub nawet nadmierne w większości populacji świata zachodniego.
Ostateczny efekt takiego wzrostu PUFA n-6 na zdrowie człowieka jest nadal przedmiotem dyskusji. Podczas gdy niektórzy autorzy podkreślają możliwe niekorzystne skutki, badanie oparte na danych światowych wykazało, że ogólnie wciąż nieoptymalne spożycie PUFA n-6, co może przyczynić się do wysokiej śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca obserwowanej na całym świecie.
Potencjalne zagrożenia wysokiego spożycia kwasu linolowego
Podobnie jak inne rodzaje PUFA, LA składa się z delikatnych podwójnych wiązań, które są podatne na uszkodzenia oksydacyjne. Podwójne wiązania są kluczem do zrozumienia, dlaczego PUFA są bardzo łatwo podatne na utlenianie. LA jest metabolizowany wieloetapowym szlakiem do kwasu arachidonowego (AA) poprzez konwersję do kwasu gamma-linolenowego (GLA) pod wpływem enzymu ∆6desaturazy, który zmienia się w zależności od aktywności enzymów desaturazy. GLA przekształca się w kwas dihomo-γ-linolenowy (DGLA), który jest bezpośrednim prekursorem AA. Chronicznie podwyższone poziomy AA mogą przyczyniać się do stanu przewlekłego stanu zapalnego i są związane z autoimmunizacją.
Doprowadziło to do pewnej popularnej debaty na temat wpływu spożycia LA na poziom AA, przy czym niektóre niedawne prace sugerują, że nadmierne spożycie LA może prowadzić do akumulacji pronocyceptywnych mediatorów lipidowych pochodzących z AA i zmniejszenia antynocyceptywnych mediatorów lipidowych uzyskanych z omega-3. Jednak systematyczny przegląd literatury wykazał, że spożycie LA nie było związane ze stężeniem AA w tkankach u ludzi. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby konwersja LA na AA była problemem dla ludzi przy umiarkowanych poziomach konsumpcji.
Dobrze udokumentowana skłonność LA do zwiększania peroksydacji lipidów i tworzenia utlenionych metabolitów lipidów pochodzących z LA (OXLAM) z większym prawdopodobieństwem przyczyni się znacząco do jego szkodliwych skutków. Peroksydacja lipidów jest dobrze znanym procesem związanym z różnymi chorobami przewlekłymi. Nadmiar żelaza, na przykład, przyczynia się do tego uszkodzenia poprzez proces zwany ferroptozą, charakteryzujący się gromadzeniem zależnych od żelaza nadtlenków lipidów, które powodują uszkodzenie błony i śmierć komórki. Podczas peroksydacji lipidów powstają podstawowe produkty, takie jak wodoronadtlenki lipidów, które mogą dalej utleniać się, tworząc reaktywne aldehydy, przy czym 4-hydroksynonenal (4-HNE) jest najszerzej badanym i biologicznie istotnym produktem peroksydacji LA. Akumulacja peroksydowanych lipidów, w tym 4-HNE, w zależności od ich stężenia, może wpływać na procesy komórkowe, począwszy od proliferacji, a skończywszy na apoptozie i martwicy. 4-hydroksynonenal (4-HNE) jest niezwykle reaktywnym związkiem i jednym z najlepiej zbadanych i pozornie biologicznie istotnych produktów peroksydacji lipidów i jest produktem peroksydacji LA. Peroksydowane lipidy są bioaktywne i mogą mieć wpływ na komórki podobny do działania nadtlenku wodoru: niski poziom może stymulować proliferację; wyższe poziomy blokują proliferację, a jeszcze wyższe indukują apoptozę i martwicę.
Wysoce reaktywne oksydacyjnie metabolity przyczyniają się do większości uszkodzeń oksydacyjnych obserwowanych w stanach patologicznych. Metabolity powstające po spożyciu przetworzonych olejów z nasion są związane z dysfunkcją mitochondriów, nieprawidłowym poziomem stanu zapalnego i uszkodzeniem komórek śródbłonka. Tworzenie OXLAM zostało również powiązane z zaburzeniami pamięci i zwiększonym ryzykiem choroby Alzheimera. Ponadto utlenione metabolity zmniejszają poziom glutationu w wątrobie, obniżając w ten sposób obronę antyoksydacyjną, upośledzając funkcje odpornościowe i zwiększając śmiertelność. Co więcej, utlenione formy prowadzą do insulinooporności komórek tłuszczowych, jak również do hamowania kardiolipiny – ważnego tłuszczu znajdującego się w wewnętrznej błonie mitochondriów.
Utlenianie kwasu linolowego w organizmie
W organizmie ludzkim kwasy tłuszczowe występują w postaci zestryfikowanej, co ogranicza ich utlenialność. Dodatkowo ekspozycja na substancje utleniające może się znacznie różnić w zależności od dużej liczby czynników. W małym badaniu interwencyjnym suplementacja LA (do 15 g/dobę) u zdrowych ochotników nie wpływała na zdolność antyoksydacyjną osocza ani na stężenia markerów uszkodzenia DNA czy peroksydacji lipidów.
Ściśle związany ze stresem oksydacyjnym stan zapalny odgrywa ważną rolę w rozwoju miażdżycy, neurodegeneracji i niektórych nowotworów. Sugerowano, że PUFA n-6 mogą zwiększać tworzenie związków o działaniu prozapalnym (takich jak eikozanoidy pochodzące z AA). Jednak zawartość komórek AA, która nie jest istotnie związana z dietetycznym LA, jak wcześniej podkreślono, może być bardzo różna między osobnikami i typami komórek, a jego ograniczona dostępność do produkcji eikozanoidów w warunkach fizjologicznych budziła niepewność co do możliwego prozapalnego działania LA.
W rzeczywistości większość dostępnych danych wydaje się wykluczać taką możliwość. W przekrojowym badaniu cząstkowym programu BALANCE, w którym oceniano pacjentów z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową, poziom PUFA w diecie okazał się odwrotnie skorelowany z markerami stanu zapalnego, w tym białkiem C-reaktywnym i interleukiną 1ß.
Podobne zależności obserwowano u osób z insulinoopornością w profilaktyce wtórnej CVD, potwierdzając wyniki innych badań wskazujących na odwrotną zależność między poziomem krążących PUFA n-6 a biomarkerami stanu zapalnego. Wszystkie te obserwacje zostały potwierdzone przez metaanalizę, w której stwierdzono, że randomizowane kontrolowane badania interwencyjne nie dostarczają dowodów na związek przyczynowy między przyjmowaniem LA a stężeniami markerów stanu zapalnego. Po suplementacji AA, nawet przy stosunkowo dużej dawce, nie zaobserwowano wzrostu poziomu krążących biomarkerów stanu zapalnego u zdrowych ochotników. Podsumowując, nawet jeśli z biochemicznego punktu widzenia prozapalne działanie AA pochodzącego z LA można uznać za prawdopodobne, badania na ludziach nie potwierdzają takiego efektu.
Kwas LA a cukrzyca
Zbiorcza analiza 20 badań z udziałem 39 740 osób z 10 krajów wykazała, że wyższy poziom LA w osoczu wiąże się z 43% zmniejszeniem ryzyka cukrzycy, potwierdzając inne obserwacje wskazujące na odwrotną zależność między LA w diecie a ryzykiem T2D. Odkrycia te są dodatkowo poparte wynikami badania PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea), które wykazało 52% zmniejszenie częstości występowania cukrzycy, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 4 lata, u osób stosujących dietę śródziemnomorską bez ograniczeń kalorycznych uzupełnione 30 g mieszanych orzechów dziennie, z których wiele zawiera duże ilości kwasu oleinowego i LA.
Według systematycznego przeglądu piśmiennictwa izokaloryczne zastąpienie 5% energii pochodzącej z diety z rafinowanych węglowodanów lub nasyconych kwasów tłuszczowych (SFA) tłuszczami nienasyconymi, a w szczególności PUFA n-6, skutkuje poprawą zdolności wydzielania insuliny i zmniejszeniem o 0,1% stężenia glukozy hemoglobiny, co odpowiadałoby 22% zmniejszeniu częstości występowania cukrzycy i 6,8% zmniejszeniu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Co więcej, niedawna metaanaliza wykazała, że 5% zastąpienie energii z SFA lub węglowodanów PUFA pochodzenia roślinnego w populacjach bez cukrzycy nie wpływa znacząco na poziom glukozy, ale obniża poziom insuliny.
Kwas linolowy a układ sercowo-naczyniowy
W większości badań prospektywnych wykazano odwrotną zależność między przyjmowaniem LA a częstością występowania choroby wieńcowej. Metaanaliza, w której oceniono dane 310 602 osób bez choroby wieńcowej, wykazała dużą zmienność średniego poziomu spożycia LA, od 1,1-3,7% do 2,6-6,8% całkowitego spożycia energii. Grupa o najwyższym spożyciu LA wykazywała zmniejszone ryzyko incydentów wieńcowych (15%) i śmiertelność z powodu chorób wieńcowych (21%). Dane te są zgodne z innymi badaniami, w tym z wcześniejszą analizą badań prospektywnych wykazujących zmniejszenie częstości występowania incydentów wieńcowych (13%) i śmiertelności z powodu chorób wieńcowych (26%) w związku z zastąpieniem 5% energii SFA izokaloryczną ilością n -6 PUFA.
W nowszym badaniu śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych została zmniejszona o około 22% po 32-letniej obserwacji u osób z najwyższym kwintylem spożycia LA w porównaniu z osobami z najniższego kwintyla, podczas gdy nie zaobserwowano korelacji z poziomami AA w diecie. Podobną korelację ze zmniejszeniem ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych wykazano dla stężenia LA we krwi i tkankach w najnowszej zbiorczej analizie 30 badań kohortowych.
Mniej danych jest dostępnych dotyczących związku między poziomem spożycia PUFA n-6 a udarem niedokrwiennym lub krwotocznym lub śmiertelnością z powodu udaru. Analiza zbiorcza wykazała jednak ochronny związek między poziomami LA w tkankach a udarem niedokrwiennym. Wydaje się, że śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny jest również odwrotnie proporcjonalna do wysokiej zawartości PUFA n-6 w diecie, a zwłaszcza LA.
Olej z nasion ogórecznika będący źródłem: LA oraz GLA, czyli omega-6 o prozdrowotnym działaniu
Bibliografia:
Rehkamp, S.; U.S. Department of Agriculture [USDA]. A Look at Calorie Sources in the American Diet. 2016.
Hamer, M.; Steptoe, A. Prospective study of physical fitness, adiposity, and inflammatory markers in healthy middle-aged men and women. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 89, 85–89.
Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids; The National Academies Press: Washington, DC, USA, 2005;
Insull, W., Jr.; Hirsch, J.; James, T.; Ahrens, E.H., Jr. The fatty acids of human milk. II. Alterations produced by manipulation of caloric balance and exchange of dietary fats. J. Clin. Investig. 1959, 38, 443–450.
Ailhaud, G.; Guesnet, P.; Cunnane, S.C. An emerging risk factor for obesity: Does disequilibrium of polyunsaturated fatty acid metabolism contribute to excessive adipose tissue development? Br. J. Nutr. 2008, 100, 461–470.
Aumeistere, L.; Ciproviˇca, I.; Zavadska, D.; Andersons, J.; Volkovs, V.; Cel,malniece, K. Impact of Maternal Diet on Human Milk Composition among Lactating Women in Latvia. Medicina 2019, 55, 173.
Calvo-Lerma, J.; Selma-Royo, M.; Hervas, D.; Yang, B.; Intonen, L.; González, S.; Martínez-Costa, C.; Linderborg, K.M.; Collado, M.C. Breast Milk Lipidome Is Associated with Maternal Diet and Infants’ Growth. Front. Nutr. 2022, 9, 854786.
Innis, S.M. Impact of maternal diet on human milk composition and neurological development of infants. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 99, 734S–741S.
Muskiet, F.A.; Hutter, N.H.; Martini, I.A.; Jonxis, J.H.; Offringa, P.J.; Boersma, E.R. Comparison of the fatty acid composition of human milk from mothers in Tanzania, Curacao and Surinam. Hum. Nutr. Clin. Nutr. 1987, 41, 149–159.
Martin, J.C.; Bougnoux, P.; Fignon, A.; Theret, V.; Antoine, J.M.; Lamisse, F.; Couet, C. Dependence of human milk essential fatty acids on adipose stores during lactation. Am. J. Clin. Nutr. 1993, 58, 653–659.
R.P. Mensink, Effects of Saturated Fatty Acids on Serum Lipids and Lipoproteins: A Systematic Review and Regression Analysis, World Health Organization, Geneva, 2016.
- Bjermo, D. Iggman, J. Kullberg, et al., Effects of n-6 PUFAs compared with SFAs on liver fat, lipoproteins, and inflammation in abdominal obesity: a randomized controlled trial, Am. J. Clin. Nutr. 95 (2012) 1003–1012. [14] F. Imamura, A. Fretts, M. Marklund, et al., Fatty acid biomarkers of dairy fat consumption and incidence of type 2 diabetes: a pooled analysis of prospective cohort studies, PLoS Med. 15 (2018) e1002670.
G.O. Burr, M.M. Burr, On the nature and role of the fatty acids essential in nutrition, J. Biol. Chem. 86 (1930) 587–621. [16] M. Plourde, S.C. Cunnane, Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements, Appl. Physiol. Nutr. Metabol. 32 (2007) 619–634.
- Lauritzen, M. Fewtrell, C. Agostoni, Dietary arachidonic acid in perinatal nutrition: a commentary, Pediatr. Res. 77 (2015) 263–269. [18] J.T. Brenna, Arachidonic acid needed in infant formula when docosahexaenoic acid is present, Nutr. Rev. 74 (2016) 329–336.
A.A. Spector, T.L. Kaduce, J.C. Hoak, et al., Utilization of arachidonic and linoleic acids by cultured human endothelial cells, J. Clin. Investig. 68 (1981) 1003–1011.
- Risé, S. Ghezzi, I. Priori, et al., Differential modulation by simvastatin of the metabolic pathways in the n-9, n-6 and n-3 fatty acid series, in human monocytic and hepatocytic cell lines, Biochem. Pharmacol. 69 (2005) 1095–1100.
S.A. Moore, E. Yoder, S. Murphy, et al., Astrocytes, not neurons, produce docosahexaenoic acid (22:6 omega-3) and arachidonic acid (20:4 omega-6), J. Neurochem. 56 (1991) 518–524.
- Whelan, K. Fritsche, Linoleic acid, Adv. Nutr. 4 (2013) 311–312.
B.S. Rett, J. Whelan, Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review, Nutr. Metab. 8 (2011) 36.
- Adam, G. Wolfram, N. Zollner, Influence of dietary linoleic acid intake with different fat intakes on arachidonic acid concentrations in plasma and platelet lipids and eicosanoid biosynthesis in female volunteers, Ann. Nutr. Metab. 47 (2003) 31–36
Blasbalg, T.L.; Hibbeln, J.R.; Ramsden, C.E.; Majchrzak, S.F.; Rawlings, R.R. Changes in consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids in the United States during the 20th century. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 950–962.
Nixon, H.C. The rise of the American cottonseed oil industry. J. Political Econ. 1930, 38, 73–85.
Veit, H. Eating cotton: Cottonseed, Crisco, and consumer ignorance. J. GAPE 2019, 18, 397–421.
Mcafee, A.J.; McSorley, E.M.; Cuskelly, G.J.; Fearon, A.M.; Moss, B.W.; Beattie, J.A.; Wallace, J.M.W.; Bonham, M.P.; Strain, J.J. Red meat from animals offered a grass diet increases plasma and platelet n−3 PUFA in healthy consumers. Br. J. Nutr. 2011, 105, 80–89.
Gibson, R.A.; Muhlhausler, B.; Makrides, M. Conversion of linoleic acid and alpha-linolenic acid to long-chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFAs), with a focus on pregnancy, lactation and the first 2 years of life. Matern. Child Nutr. 2011, 2, 17–26.
Clark, K.J.; Makrides, M.; Neumann, M.A.; Gibson, R.A. Determination of the optimal ratio of linoleic acid to alpha-linolenic acid in infant formulas. J. Pediatr. 1992, 120, S151–S158.
Dayton, S.; Hashimoto, S.; Dixon, W.; Pearce, M.L. Composition of lipids in human serum and adipose tissue during prolonged feeding of a diet high in unsaturated fat. J. Lipid. Res. 1966, 7, 103–111.
Umhau, J.C.; Zhou, W.; Carson, R.E.; Rapoport, S.I.; Polozova, A.; Demar, J.; Hussein, N.; Bhattacharjee, A.K.; Ma, K.; Esposito, G.; et al. Imaging incorporation of circulating docosahexaenoic acid into the human brain using positron emission tomography. J. Lipid. Res. 2009, 50, 1259–1268.
Braeckman, R.A.; Stirtan, W.; Soni, P.N. Pharmacokinetics of eicosapentaenoic acid in plasma and red blood cells after multiple oral dosing with icosapent ethyl in healthy subjects. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 2014, 3, 101–108.
Guyenet, S.J.; Carlson, S.E. Increase in adipose tissue linoleic acid of US adults in the last half century. Adv. Nutr. 2015, 6, 660–664.
