Obrazek wyróżniający: Harlie Raethel
W obecnych czasach, w raz z rozwojem cywilizacji społeczeństwo staje się coraz mniej aktywne fizyczne i coraz bardziej narażone na różne choroby metaboliczne czy dysfunkcje ruchowe. Jednym z nich jest zamrożone ramię (FS) lub adhezyjne zapalenie stawu ramiennego (wytłumaczenie poniżej) (FS), czyli schorzenie charakteryzujące się procesem zapalnym i zwłóknieniem. Termin „zamrożone ramię” został po raz pierwszy wprowadzony przez Codmana w 1934 roku [1]. Główne symptomy tej choroby obejmują sztywność, ból i ograniczenie zakresu ruchu aktywnego i pasywnego w stawie ramiennym. Te objawy mają wpływ na życie osobiste i zawodowe, komplikując codzienne czynności i wpływając na jakość życia. Niepełnosprawność barku może trwać od jednego roku lub dłużej, z częściowym przywracaniem zakresu ruchu u 60% dotkniętej populacji w ciągu tego okresu [2]. W przypadku pozostałych 40% pacjentów choroba ewoluuje w przewlekłą postać, co prowadzi do stopniowego ograniczania ich zdolności do wykonywania codziennych czynności. Ciekawe jest to, że jakość życia wydaje się być ściśle powiązana z utratą ruchomości w dotkniętym barku, co oznacza, że skuteczne leczenie mogłoby poprawić zarówno sprawność fizyczną, jak i jakość życia. Długo przed pojawieniem się terminu „zamrożone ramię” przez Codmana, Duplay już w 1872 roku opisał ten sam stan jako „zapalenie okołostawowe”. W 1945 roku Naviesar wprowadził termin „adhezyjne zapalenie torebki stawowej”. Mimo że termin ten nadal jest stosowany, jest niefortunny, ponieważ choć zamrożone ramię jest związane z zapaleniem błony maziowej i przykurczem torebki stawowej, nie wiąże się z zrostami torebki stawowej. W praktyce klinicznej istnieje tendencja do diagnozowania każdego pacjenta z sztywnym i bolesnym ramieniem jako przypadku zamrożonego ramienia, co należy skorygować. Zamrożone ramię to specyficzny stan, który ma naturalny przebieg samodzielnego ustępowania i wymaga zupełnie innego podejścia terapeutycznego niż inne schorzenia ramienia, takie jak uszkodzenie ścięgna rotatorów czy choroba zwyrodnieniowa stawów [1].
Diagnoza lekarska
Wielu pacjentów doświadcza bolesnych problemów związanych z barkiem, które prowadzą do wyraźnej „sztywności” poprzez ograniczenie aktywnego ruchu, osłabienie mięśni lub łagodzenie bólu (działanie przeciwbólowe barku), jak to ma miejsce w przypadku uszkodzenia stożka rotatorów lub niedowładu mięśnia naramiennego. Natomiast u pacjentów z zamrożonym barkiem charakterystyczne są bolesne ograniczenia niektórych aktywnych i biernych ruchów barku, pomimo braku nieprawidłowych wyników zdjęć rentgenowskich (RTG). Niestety, pacjenci z obu tych grup są często traktowani jednolicie pod wspólnym klinicznym określeniem, co prowadzi do błędnej diagnozy i niewłaściwego leczenia. Istnieją dwie główne przyczyny tego zjawiska: po pierwsze, powszechnie stosowane terminy, takie jak zamrożony bark, zapalenie torebki stawowej i zapalenie okołotorebkowe, są albo niespecyficzne, albo niedokładne, co prowadzi do nadużywania ich przez lekarzy i pacjentów. Po drugie, choć diagnoza opiera się na charakterystycznych objawach klinicznych, brakuje jasno określonych kryteriów diagnostycznych. Ostatnio podkreślono potrzebę standaryzacji diagnostyki, dlatego korzystny byłby system terminologii i klasyfikacji oparty na konsensusie. Istnieje wiele chorób związanych z zamrożonym barkiem, ale podział na podgrupy jest uzasadniony tylko w przypadku różnic w rokowaniu lub potrzeby zmiany leczenia. W przypadku największej grupy pacjentów nie można ustalić przyczyny objawów (pierwotnie idiopatyczny zamrożony bark). Istnieje także znacząca grupa pacjentów z cukrzycą (wtórny zamrożony bark), u których przebieg choroby jest zazwyczaj poważniejszy i dłuższy. Istnieje wiele innych chorób ogólnoustrojowych związanych z zamrożonym barkiem, ale większość z nich występuje rzadko i nie wpływa na rokowanie ani leczenie, dlatego nie są one rozpatrywane oddzielnie. Pacjenci z wyraźną podstawową patologią barku, która prowadzi do wtórnego bólu i sztywności (wtórnie zamrożony bark), stanowią osobną grupę, ponieważ często mają gorsze rokowanie i mogą wymagać leczenia podstawowej choroby. Ta zróżnicowana grupa pacjentów stanowi największe wyzwanie w diagnozie, gdyż coraz częściej uznaje się, że mogą u nich występować bóle i sztywność zarówno związane z chorobą podstawową, jak i wtórnym przykurczem torebki stawowej. Ostatnia złożona grupa pacjentów to ci, którzy mają zamrożony bark związany z udarem mózgu i innymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi kończyny górnej. U tych pacjentów ból i sztywność są wieloczynnikowe i związane z spastycznością oraz przykurczami mięśni [3].
Postęp dysfunkcji
Istotne jest zrozumienie przyczyn, dla których u 60% pacjentów występuje ustępowanie zamrożonego barku, podczas gdy u 40% utrzymuje się on dłużej. Wydaje się, że u osób, u których objawy nie ustępują, istnieje kilka czynników, które mają różnorodny charakter, w tym psychologiczny, funkcjonalny, etiologiczny i biologiczny. Badanie retrospektywne, dotyczące skuteczności artroskopowego uwolnienia torebki stawowej oraz jego związku z czynnikami funkcjonalnymi i psychologicznymi, wykazało, że urazy, depresja i lęki mogą obniżać skuteczność leczenia operacyjnego. Innym badaniem, obejmującym 210 pacjentów (130 mężczyzn i 80 kobiet), oceniano wyniki kolejnych terapii, takich jak fizjoterapia, zastrzyki kortyzonu i w razie potrzeby artroskopowe uwolnienie u pacjentów z zamrożonym barkiem, oraz wpływ cukrzycy i otyłości na te wyniki. Zaskakująco, badanie nie wykazało związku między wskaźnikiem masy ciała a pozytywnymi rezultatami leczenia zamrożonego barku, ale stwierdzono, że pacjenci z cukrzycą mieli gorsze wyniki po leczeniu fizjoterapią i zastrzykami kortyzonu. Autorzy tego badania odnoszą się do cukrzycy jako znanego czynnika ryzyka zamrożonego barku, jednak brak jest jeszcze dowodów mechanicznych na wyjaśnienie wpływu cukrzycy na rozwój i ustępowanie tego schorzenia. Sugestia o braku związku między hemoglobiną glikowaną a zamrożonym barkiem sugeruje, że inne mechanizmy muszą być zaangażowane [4,5]. Powszechnie przyjęta koncepcja patofizjologii zamrożonego barku opiera się na teorii tzw. „kaskady zapalno-zwłóknieniowej”, która charakteryzuje się procesem fibroproliferacyjnego tworzenia się tkanki włóknistej, w wyniku którego fibroblasty, głównie produkujące kolagen typu I i typu III, przekształcają się w miofibroblasty o fenotypie mięśni gładkich. Ten proces towarzyszy stanowi zapalnemu, neoangiogenezie i neoinnerwacji. Neoinnerwacja i zmiana morfologii tkanki mogą wyjaśniać główne cechy zamrożonego barku, takie jak ból i utrata zakresu ruchu. Dane epidemiologiczne wskazują, że częstość występowania zamrożonego barku w populacji ogólnej wynosi od 3 do 5%. Choroba ta składa się z trzech faz:
1) bolesnej fazy zamrożenia, w której ból poprzedza utratę zakresu ruchu, trwającej od 10 do 36 tygodni;
2) fazy zamrożenia lub adhezyjnej, trwającej od 4 do 12 miesięcy, podczas której ból stopniowo maleje, ale zakres ruchu pozostaje ograniczony; oraz
3) fazy rozmrażania lub regresji, w której zakres ruchu stopniowo się poprawia.
Jednakże u 40% pacjentów nie powraca normalny zakres ruchu, a objawy nadal występują, co powoduje, że ta klasyfikacja pozostaje kontrowersyjna. Zilustrowano wpływ dysfunkcji zamrożonego barku na zdrowie fizyczne, psychiczne oraz na trwałą utratę produktywności i wpływ na światową gospodarkę. Pomimo powszechnej opinii na temat patofizjologii (wspomnianej kaskady), rozbieżności w wynikach obserwowanych w literaturze dotyczącej przyczyn zamrożonego barku sugerują, że wciąż istnieją luki w zrozumieniu mechanizmów patofizjologicznych i etiologii tej choroby [6].
Patogeneza choroby
Istnieją mechanizmy, które mogą odgrywać kluczową rolę w rozwoju dysfunkcji jakim jest bark zamrożony, takie jak akumulacja końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE) w barku, która związana jest z insulinoopornością i hiperinsulinemią kompensacyjną, przewlekłe niedotlenienie, przewlekłe zapalenie o niskim stopniu nasilenia (LGI) i endotoksemia. Bark zamrożony charakteryzuje się pojawieniem się objawów, takich jak ból, sztywność i stopniowa utrata ruchomości. W niektórych przypadkach, ale nie we wszystkich, obserwuje się stan zwłóknienia z zajęciem torebek i więzadeł oraz przykurczem o podłożu zapalnym, co ogranicza rotację zajętego barku. Choć opinie na temat rozwoju dysfunkcji są podzielone, wydaje się, że ma on charakter proliferacyjny, fibroblastyczny i zapalny. Dane z ostatnich badań, w których przeprowadzono biopsje błony maziowej pacjentów z tym schorzeniem, wykazały obecność komórek odpornościowych (komórek tucznych, makrofagów, limfocytów T i B), a także mediatorów stanu zapalnego, takich jak interleukiny (IL)-1β, IL -6, IL-8 i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), oraz metaloproteinaz macierzy (MMP) w dotkniętym barku. Te patologiczne mechanizmy wydają się być odpowiedzialne za aktywację fibroblastów i zaburzenie syntezy kolagenu u osób z barkiem zamrożonym. Inne badanie wykazało obecność S100 u 77% badanej grupy pacjentów cierpiących na FS. S100 jest biomarkerem obecności tkanki nerwowej, a zwiększona ilość tej tkanki może częściowo tłumaczyć ból związany z tą chorobą. Ocena zwłok i zastosowanie otwartej chirurgii artroskopowej wykazały w początkowym okresie przerost błony maziowej ze zwiększonym unaczynieniem, co kończy się początkowym zwłóknieniem, głównie w obrębie stożka rotatorów (tworzonego przez ścięgna mięśnia podłopatkowego, mięśnia dwugłowego i nadgrzebieniowego oraz więzadła kruczo-ramiennego i górnego), a także w zachyłku podłopatkowym. Grubsze więzadło kruczo-ramienne, stanowiące sklepienie stożka rotatorów, jest wskazywane jako jeden ze specyficznych objawów dysfunkcji i główny czynnik ograniczający rotację zewnętrzną, chociaż ze względu na jego związek ze ścięgnami mięśnia podłopatkowego i nadgrzebieniowego przyczynia się również do ograniczenia rotacji wewnętrznej. W bardziej zaawansowanych stadiach barku zamrożonego, pogrubienie i skurcz torebki stawowo-ramiennej kończą się ograniczeniem zakresu ruchu we wszystkich kierunkach. Ostatnie badania na podgrupie pacjentów z z barkiem zamrożonym wykazały, że nie ma istotnego ograniczenia stosowania kapsułek. W próbie pięciu pacjentów ze wskazaniem do kapsulotomii, stwierdzono, że w znieczuleniu ogólnym ruchomość barku była mniej ograniczona. U wszystkich pacjentów zaobserwowano znaczny wzrost biernego zakresu ruchu (ROM), zwłaszcza podczas odwodzenia w warunkach znieczulenia ogólnego, w porównaniu z ROM na jawie. Najmniejsza poprawa odnotowana została u osoby, której ruchomość odwodzenia w znieczuleniu ogólnym wzrosła o 44° (94° w stanie czuwania i 138° w znieczuleniu ogólnym), natomiast największa poprawa wyniosła 83° (55° w stanie czuwania i 138° w znieczuleniu ogólnym) [7]. W stosunkowo niedawnym badaniu, ta sama grupa badaczy potwierdziła wyniki wcześniejszego badania z 2015 roku, które obejmowało pięciu kolejnych pacjentów z zamrożonym barkiem, u których zaobserwowano znaczną utratę ruchomości w odwiedzeniu i rotacji zewnętrznej barku. Hollman i współpracownicy ponownie stwierdzili, że podczas znieczulenia ogólnego zakres ruchu poprawił się zarówno w odwiedzeniu, osiągając 55° (z 55° w stanie czuwania do 110° w znieczuleniu ogólnym) u wszystkich pacjentów, jak i w rotacji zewnętrznej o 25° (z 15° w stanie czuwania do 40° w znieczuleniu ogólnym) u trzech pacjentów. To odkrycie potwierdza hipotezę o istnieniu ograniczeń ruchu wywołanych strachem, ale dalsze badania są potrzebne, aby dokładniej określić liczbę pacjentów z tego typu zamrożonym barkiem. Przedstawione dane pomagają lepiej zrozumieć rozwój tego schorzenia i pokazują postęp w wiedzy na temat możliwych czynników ryzyka i mechanizmów patofizjologicznych prowadzących do zamrożonego barku. Mimo że dokonano znaczących postępów, nadal nie w pełni rozumiemy pojęcie tej dysfunkcji, a dane epidemiologiczne sugerują potrzebę dalszych badań w tym zakresie.
Terapie
Chociaż nie istnieje jasno określony model postępowania medycznego dla pacjentów z zamrożonym barkiem, istnieje wiele różnych metod leczenia miejscowego, zarówno chirurgicznych, jak i niechirurgicznych. Sposób leczenia zamrożonego barku często różni się między specjalistami, opierając się na ich osobistych doświadczeniach, a nie na opublikowanych dowodach. Warto zaznaczyć, że żadna z dostępnych opcji terapeutycznych nie została jednoznacznie uznana za najskuteczniejszą w łagodzeniu objawów u pacjentów z tym schorzeniem. Typowe metody niechirurgicznego leczenia obejmują stosowanie leków, fizykoterapię, ćwiczenia, manipulacje w znieczuleniu, zastrzyki steroidowe lub leki blokujące nerwy, które mogą przynieść chwilową ulgę w objawach. Większość terapii lekowych koncentruje się na receptorach COX-1, COX-2 i glukokortykoidów, ale mają one ograniczony wpływ na stan zapalny i nie wpływają na gromadzenie się tkanki kolagenowej. Metody chirurgiczne obejmują otwarte lub artroskopowe uwalnianie torebki oraz hydrodylatację, które poprawiają zakres ruchu i zmniejszają ból, ale mogą pozostawiać inne powikłania. Przy wyborze leczenia operacyjnego należy brać pod uwagę utrzymujący się ból i ograniczenie ruchu pomimo 3–6 miesięcy leczenia zachowawczego. Leczenie zamrożonego barku zmienia się w zależności od fazy choroby. W fazie zamrożenia, dominuje ból i zaleca się zastrzyki steroidowe. W fazie adhezji, kiedy ograniczenie ruchu staje się bardziej widoczne, zazwyczaj stosuje się techniki mobilizacji i rozciągania stawów, choć dowody na ich skuteczność są ograniczone. W fazie regresji, ból maleje, a ruchomość stawów stopniowo się poprawia. Badanie systematyczne i metaanaliza wykazały, że zastrzyki kortykosteroidowe są najczęstszą niechirurgiczną interwencją w leczeniu zamrożonego barku, zwłaszcza w celu łagodzenia bólu i poprawy funkcji stawów. Kombinacja infiltracji kortykosteroidów i fizjoterapii może przynieść pewną poprawę w fazie bólu i adhezji, a fizjoterapia i manipulacje manualne mogą być szczególnie korzystne w fazie regresji. Mechanizmy te dostarczają wyjaśnienia dla powiązań pomiędzy różnymi czynnikami ryzyka i mechanizmami patofizjologicznymi prowadzącymi do zamrożonego barku. Należy zaznaczyć, że zespół Dupuytrena nie jest bezpośrednią przyczyną zamrożonego barku, ale może współistnieć z nim, mając podobną patofizjologię, w tym insulinooporność, zapalenie o niskim stopniu i infekcję o niskim stopniu złośliwości [7].
Styl życia i suplementacja
Obecny styl życia sprzyja występowaniu wielu czynników zagrażających zdrowiu. Czynniki hormonalne, takie jak te związane z długotrwałym stresem, czynniki dietetyczne lub zwiększone spożycie żywności zawierającej dodatki, lub duże spożycie zbóż bogatych w gliadynę, mogą prowadzić do uszkodzenia kompleksów wiążących komórki. Zwiększona przepuszczalność bariery organizmu może z kolei zwiększyć ryzyko stanu zapalnego, insulinooporności i endotoksemii. Badania systematyczne wykazały, że pacjenci z cukrzycą mają zwykle wyższe stężenie lipopolisacharydów niż osoby zdrowe. Endotoksemia i zakażenie P. Acnes zostały zaproponowane jako możliwe mechanizmy związane z zespołem zamrożonego barku. Chociaż badania na pacjentach nie zostały przeprowadzone, istnieją dowody na działanie laktoferyny, która może chronić przed infekcjami. Laktoferyna ma właściwości przeciwdrobnoustrojowe, przeciwutleniające, przeciwnowotworowe i przeciwzapalne. Badania wykazały, że laktoferyna może hamować rozwój wielu rodzajów bakterii, w tym tych opornych na antybiotyki, i ma działanie przeciwzapalne na stan zapalny wywołany przez P. Acnes. Doustna suplementacja laktoferyną wykazała korzystne działanie w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych oraz w przeglądzie systematycznym i metaanalizie. Inną interwencją, którą warto zbadać w celu poprawy endotoksemii, jest suplementacja glutaminą, która może poprawić integralność tkanek, szczególnie w jelitach. Badania kliniczne wykazały, że suplementacja glutaminą może zmniejszyć przepuszczalność jelit u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Choć wyniki na modelach zwierzęcych są obiecujące, badania na ludziach są nadal ograniczone i wymagają dalszych badań oraz standaryzacji [9-13]. Używanie prebiotyków może zmieniać skład mikroflory poprzez selektywne pobudzanie wzrostu lub aktywności korzystnych bakterii w jelitach. Fruktooligosacharydy (FOS) należą do najczęściej stosowanych prebiotyków, które naturalnie występują w warzywach, owocach i niektórych zbóż. Błonnik zawarty w tych produktach jest fermentowany przez niektóre bakterie, takie jak bifidobakterie. Prebiotyki nie tylko dostarczają energii dla bakterii jelitowych, ale także przynoszą korzyści zdrowotne, w tym łagodzenie stanów zapalnych. Probiotyki regulują odpowiedź immunologiczną poprzez aktywację określonych genów w komórkach gospodarza. Niektóre szczepy, np. Lactobacillus reuteri (L. reuteri) lub Enterococcus faecium (E. faecium), mogą zwiększać produkcję IL-10, co hamuje wytwarzanie cytokin i chemokin zapalnych. Kwas lipotejchojowy wyizolowany z Lactobacillus plantarum (L. plantarum) hamuje wytwarzanie TNF-α i IL-6, co poprawia odpowiedź zapalną. W niedawnym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, uczestnicy spożywający jogurt zawierający L. plantarum przez 12 tygodni mieli niższe wartości HbA1c niż grupa kontrolna. Autorzy sugerują, że stosowanie takich probiotyków poprawia HbA1c poprzez redukcję przewlekłego procesu zapalnego i insulinooporność, co może mieć znaczenie dla zdrowia metabolicznego, niezależnie od innych zmian w stylu życia [14-17].
Chroniczny ból
Interleukina-33 pełni istotną rolę w patogenezie zamrożonego barku poprzez regulację bólu, stanu zapalnego, angiogenezy i zwłóknienia tkanki torebkowej. Naringenina, obecna w cytrusach, jest flawonoidem o niskiej toksyczności i właściwościach przeciwzapalnych. W badaniu Pinho-Ribeiro i in. na myszach, badano działanie przeciwbólowe naringeniny w mechanicznym bólu zapalnym, porównując grupy kontrolne stosujące leki przeciwzapalne, takie jak indometacyna lub dipyron [18]. Wyniki wskazują, że naringenina hamuje zarówno stany zapalne, jak i neurogenne. Jej mechanizm działania polega na blokowaniu cytokin hiperalgetycznych, takich jak IL-33, TNF-α i IL-1β. Ból związany z zamrożonym barkiem ma charakter nociceptywny i wynika z różnych patologii obwodowych dotyczących struktur torebkowych. Jednak przewlekłe mediatory stanu zapalnego odgrywają rolę w procesie centralnej wrażliwości bólowej. Cytokiny i inne lokalne czynniki zapalne wydzielane przez tkanki dotknięte stanem zapalnym mogą przyczyniać się zarówno do centralnej, jak i obwodowej wrażliwości Choć dotychczas nie przeprowadzono badań nad centralną wrażliwością bólową w przypadku zamrożonego barku, pozostaje to kwestią spekulacji, ale może to wyjaśniać dlaczego niektórzy pacjenci reagują nieadekwatnie na obecne terapie i mogą wymagać alternatywnego podejścia. Chociażby beta-hydroksy-maślan również hamuje rodzinę NLR, w tym inflamasom 3 z domeną pirynową (NLRP3), co prowadzi do ograniczenia produkcji cytokin zapalnych, takich jak IL-1 i IL-18. Ten szlak może być istotny, ponieważ aktywacja NLRP3 przez P. Acnes jest związana z patofizjologią zwyrodnienia krążka międzykręgowego. Zarówno badania na zwierzętach, jak i ludziach wykazały, że trwająca 3-4 tygodnie dieta ketogenna prowadzi do złagodzenia stanu zapalnego i bólu.
Literatura:
[1] Dias, R., Cutts, S., and Massoud, S. (2005). Frozen shoulder. BMJ 331 (7530), 1453–1456.
[2] Chan, J. H., Ho, B. S., Alvi, H. M., Saltzman, M. D., and Marra, G. (2017). The relationship between the incidence of adhesive capsulitis and hemoglobin A1c. J. Shoulder Elb. Surg. 26 (10), 1834–1837.
[3] Robinson CM, Seah KTM, Chee YH, Hindle P, Murray IR. Frozen shoulder. J Bone Joint Surg Br. 2012;94-B(1):1-9.
[4] Barbosa, F., Swamy, G., Salem, H., Creswell, T., Espag, M., Tambe, A., et al. (2019). Chronic adhesive capsulitis (frozen shoulder): comparative outcomes of treatment in patients with diabetes and obesity. J. Clin. Orthop. Trauma 10 (2), 265–268.
[5] Galasso, O., Mercurio, M., Luciano, F., Mancuso, C., Gasparini, G., De Benedetto, M., et al. (2023). Arthroscopic capsular release for frozen shoulder: when etiology matters. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 31 (11), 5248–5254.
[6] Navarro-Ledesma S, Hamed-Hamed D, Pruimboom L. A new perspective of frozen shoulder pathology; the interplay between the brain and the immune system. Front Physiol. 2024 Mar 29;15:1248612.
[7] de la Serna D, Navarro-Ledesma S, Alayón F, López E, Pruimboom L. A Comprehensive View of Frozen Shoulder: A Mystery Syndrome. Front Med (Lausanne). 2021 May 11;8:663703
[8] Hollmann L, Halaki M, Kamper SJ, Haber M, Ginn KA. Does muscle guarding play a role in range ofmotion loss in patients with frozen shoulder? Musculoskelet Sci Pract. (2018) 37:64–8.
[9] Zimecki M, Kruzel ML. Milk-derived proteins and peptides of potential therapeutic and nutritive value. J Exp Ther Oncol. (2007) 6:89–106.
[10] Ellison R, 3rd, Giehl TJ, LaForce FM. Damage of the outer membrane of enteric gram-negative bacteria by lactoferrin and transferrin. Infect Immun. (1988) 56:2774–81. [11]. Su Y, Cui W, Wei H. Influence of lactoferrin on propionibacterium acnes- induced inflammation in vitro and in vivo. Dermatologic Ther. (2020) 33:e14483.
[12]. Chan H, Chan G, Santos J, Dee K, Co JK. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the efficacy and safety of lactoferrin with vitamin E and zinc as an oral therapy for mild to moderate acne vulgaris. Int J Dermatol. (2017) 56:686–90.
[13]. Hassoun LA, Sivamani RK. A systematic review of lactoferrin use in dermatology. Crit Rev Food Sci Nutr. (2017) 57:3632– 9.
[14] Rastall RA, Gibson GR. Recent developments in prebiotics to selectively impact beneficial microbes and promote intestinal health. Curr Opin Biotechnol. (2015) 32:42–6. [15] Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey Jr G, Goh YJ, et al. Prebiotics: why definitions matter. Curr Opin Biotechnol. (2016) 37:1– 7.
[16] Kerry RG, Patra JK, Gouda S, Park Y, Shin H, Das G. Benefaction of probiotics for human health: a review. J Food Drug Anal. (2018) 26:927– 39
[17] Bakirtzi K, Law IKM, Xue X, Iliopoulos D, Shah YM, Pothoulakis C. Neurotensin promotes the development of colitis and intestinal angiogenesis via Hif-1α-miR-210 signaling. J Immunol. (2016) 196:4311– 21.
[18] Pinho-Ribeiro FA, Zarpelon AC, Fattori V, Manchope MF, Mizokami SS, Casagrande R, et al. Naringenin reduces inflammatory pain in mice. Neuropharmacology. (2016) 105:508– 19.
