Photo by Karsten Winegeart on Unsplash
Gdyby zrobić ranking najbardziej niesłusznie oskarżanych cząsteczek w fizjologii wysiłku, mleczan byłby w ścisłej czołówce. Przez lata funkcjonował jako synonim „zakwaszenia”, rzekomy dowód braku tlenu i prosty sprawca palenia mięśni oraz zmęczenia. Problem w tym, że ta opowieść jest zbyt uboga jak na realia biologii. Mleczan nie jest wyłącznie skutkiem ubocznym pracy mięśni ani „dymem z komina” energetycznej elektrowni. Coraz częściej wygląda jak uniwersalny nośnik energii, przenośna waluta metaboliczna oraz – co najbardziej nietypowe i wciąż mało znane – cząsteczka zdolna wpływać na to, jak komórka czyta własne geny. I właśnie ten epigenetyczny wątek, czyli laktulacja (lactylation), jest jednym z najbardziej zaskakujących zwrotów akcji w historii mleczanu.
Zacznijmy od drobnego porządkowania języka. W potocznych rozmowach dominuje „kwas mlekowy”, ale w fizjologicznych warunkach pH organizmu w praktyce mówimy głównie o jego formie zjonizowanej, czyli mleczanie. To ważne, bo mleczan nie jest tylko „kwasem, który zakwasza”. Jest substratem, który można transportować i spalać, oraz sygnałem, który może uruchamiać całe kaskady reakcji w innych komórkach. Współczesne ujęcie metabolizmu mleczanu konsekwentnie przesuwa akcent z „odpadu” na „funkcję” – i robi to na wielu poziomach naraz, od biochemii po fizjologię narządów i patofizjologię chorób.
Skąd mleczan się bierze i dlaczego w ogóle powstaje
Mleczan powstaje przede wszystkim wtedy, gdy glikoliza – szlak pozyskiwania energii z glukozy – pracuje intensywnie, a komórka musi szybko regenerować NAD⁺, aby utrzymać tempo przemian. Wtedy pirogronian jest redukowany do mleczanu przez dehydrogenazę mleczanową. Wbrew obiegowym hasłom mleczan nie jest zarezerwowany dla „braku tlenu”. Może powstawać także wtedy, gdy tlenu jest wystarczająco, ale tempo produkcji energii i wymiana redoks wymagają sprawnego „zaworu bezpieczeństwa”, który utrzyma glikolizę w ruchu. W tym sensie mleczan bywa czymś w rodzaju szybkiej paczki energetyczno-redoksowej: pozwala chwilowo uporządkować bilans elektronów i utrzymać produkcję ATP wtedy, gdy liczy się czas, a nie perfekcyjna wydajność.
Kluczowe jest to, że powstanie mleczanu nie oznacza końca historii. To raczej początek logistyki. Mleczan można eksportować z komórki i importować do innej, można go utlenić z powrotem do pirogronianu i „wpuścić” do mitochondriów, można włączyć go w procesy odtwarzania glukozy lub traktować jako paliwo dla tkanek, które akurat wolą taki format dostawy energii. Ta zdolność do krążenia między tkankami sprawiła, że zaczęto mówić o „wahadle mleczanowym” – koncepcji, według której mleczan jest nie tylko lokalnym produktem metabolizmu, lecz także mobilnym zasobem całego organizmu.
Lactate-shuttle – metabolizm jako sieć dostaw
Wyobraź sobie organizm jako miasto, w którym różne dzielnice mają różne specjalizacje. Jedne są przemysłowe i produkują dużo „półproduktów” w szybkim tempie, inne są bardziej „biurowe” i efektywnie przetwarzają dostarczane surowce w warunkach stabilnych. W takim mieście mleczan działa jak kontener, który łatwo załadować, łatwo przewieźć i łatwo rozpakować. Żeby to było możliwe, potrzebne są bramki transportowe w błonach komórkowych, czyli transportery monokarboksylanowe (MCT), które umożliwiają przepływ mleczanu pomiędzy komórkami oraz tkankami. Znaczenie transportu mleczanu i jego „shuttle” pojawia się w przeglądzie wielokrotnie, także w kontekście mózgu, gdzie utrzymanie równowagi mleczanowej jest ważne dla funkcji poznawczych.
W praktyce taka logistyka oznacza, że tkanki mogą dzielić się pracą: jedne mogą szybciej produkować mleczan, a inne chętnie go wykorzystują. W guzie nowotworowym ten mechanizm bywa opisywany jako „metaboliczna symbioza”: komórki bardziej niedotlenione wypychają mleczan na zewnątrz, a komórki lepiej dotlenione potrafią go pobierać i wykorzystywać, m.in. dzięki zróżnicowanej roli MCT4 (bardziej „eksport”) i MCT1 (bardziej „import”). To pokazuje, że mleczan nie jest jedynie markerem stresu metabolicznego, lecz elementem strategii przetrwania i organizacji zasobów – czasem korzystnej (np. w regeneracji), czasem patologicznej (np. w mikrośrodowisku guza).
Mleczan jako sygnał
Przez długi czas myślenie o sygnalizacji w organizmie było zdominowane przez hormony, neuroprzekaźniki i cytokiny. Metabolity traktowano jako tło: ważne, ale w sensie „paliwa”. Tymczasem mleczan potrafi pełnić rolę cząsteczki sygnałowej, a jednym z najlepiej opisanych elementów tej historii jest receptor GPR81 (znany też jako HCAR1). W przeglądzie podkreśla się, że w mózgu mleczan może działać nie tylko jako substrat energetyczny, lecz także jako sygnał wiążący się z receptorem GPR81, co wiązano z redukcją uszkodzeń wynikających z nadmiernego pobudzenia.
To zmienia perspektywę: mleczan może „pukać do drzwi” komórki nie tylko przez wejście do mitochondriów, ale też przez uruchomienie receptorów i szlaków regulacyjnych. A skoro sygnał istnieje, organizm może go interpretować: „mamy intensywną pracę glikolityczną”, „środowisko się zmienia”, „czas przełączyć tryb działania”. I tu dochodzimy do najbardziej nieoczywistej funkcji mleczanu, która brzmi jak science fiction, a jednak ma solidne podstawy eksperymentalne: mleczan może wpływać na ekspresję genów przez modyfikacje białek.
Kiedy mleczan staje się „długopisem” epigenetyki
W 2019 roku wykazano obecność histonowej laktulacji lizyn (Kla), czyli modyfikacji potranslacyjnej, w której do reszt lizyny w histonach przyłączana jest grupa pochodząca od mleczanu. W przeglądzie opisano to jako nowy typ modyfikacji epigenetycznej, który pojawia się w warunkach nasilonej produkcji mleczanu, np. przy hipoksji, stymulacji interferonem gamma, LPS czy infekcji bakteryjnej, i może bezpośrednio regulować ekspresję genów poprzez akumulację Kla na promotorach.
Żeby zrozumieć, czemu to robi taką różnicę, warto przypomnieć, że DNA w jądrze nie jest luźnym tekstem, który każdy może w każdej chwili przeczytać. Jest raczej biblioteką z półkami, drzwiami i regulaminem dostępu. Histony to „szpule”, na które nawinięte jest DNA, a modyfikacje histonów działają jak znaczniki: mówią komórce, które rozdziały są teraz „na wierzchu” i mają być czytane głośno, a które mają zostać schowane. Laktulacja wpisuje się w rodzinę modyfikacji, które łączą metabolizm z epigenetyką, czyli ze sterowaniem aktywnością genów. Co szczególnie interesujące, przegląd podkreśla, że dynamika Kla w czasie różni się od acetylacji: w określonych modelach Kla rośnie później i może pełnić rolę sygnału fazy „po bitwie”, a nie fazy „pierwszego uderzenia”.
Kto wykonuje ten epigenetyczny „dopisek”? W przeglądzie wskazano, że p300/CBP zostało potwierdzone jako regulator histonowej laktulacji w kilku typach komórek, w tym w makrofagach i indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych, a także pojawiają się dane sugerujące rolę p300 jako „writer” w kontekście laktulacji promotora YTHDF2 w czerniaku gałki ocznej.
Jednocześnie pokazano, że usuwanie tej modyfikacji jest procesem enzymatycznym zależnym od deacetylaz histonowych: HDAC1–3 oraz SIRT1–3 potrafią obniżać poziom Kla, a HDAC3 w badaniach in vitro okazał się najsilniejszym „eraserem” tej modyfikacji. To nie jest więc przypadkowy nalot chemiczny, tylko regulowany język: można coś dopisać i można to zmazać.
Warto też dodać, że przegląd opisuje dwa „tory” biochemiczne, które mogą dostarczać materiału do laktulacji: mechanizmy związane z lactyl-CoA jako elementem enzymatycznej laktulacji oraz lactyl-glutathione jako uczestnikiem nieenzymatycznej laktulacji, w tym w kontekście powiązań z metabolitami glukozy i szlakami glikolitycznymi. Mówiąc metaforycznie, komórka ma zarówno kontrolowany długopis (enzymy), jak i szybki flamaster, który w pewnych warunkach też potrafi zostawiać ślady.
Jak mleczan pomaga zmieniać strategię stanu zapalnego
Jednym z najbardziej plastycznych i jednocześnie najbardziej obrazowych przykładów roli laktulacji są makrofagi. Te komórki odpornościowe potrafią pracować w różnych „trybach” zależnie od potrzeb. Na początku infekcji lub uszkodzenia tkanek liczy się szybka reakcja prozapalna, a później – wyciszenie i naprawa. Przegląd opisuje zjawisko, w którym histonowa Kla jest istotnie zwiększona na promotorach genów związanych z fenotypem M2 w późnym etapie stymulowanej polaryzacji M1, co doprowadziło do hipotezy, że Kla działa jak „lactate clock” – zegar mleczanowy ułatwiający przełączenie z fenotypu zapalnego na fenotyp bardziej stabilny i naprawczy. To szczególnie ciekawe, bo sugeruje, że mleczan może kodować informację czasową: „minęło trochę czasu, metabolizm się przestawił, czas na inną fazę odpowiedzi”.
W tym samym fragmencie przegląd opisuje też rolę BCAP jako elementu łączącego sygnały receptorów Toll-podobnych z optymalną glikolizą tlenową w makrofagach, a więc z produkcją mleczanu potrzebną do prawidłowej Kla i do uruchomienia ekspresji genów naprawczych, takich jak Arg1 i Klf4. Co ważne, w modelu z niedoborem BCAP spadała ekspresja tych genów i organizm gorzej radził sobie z wyjściem z ciężkiego stanu zapalnego, natomiast dodanie zewnętrznego mleczanu sodu potrafiło przywrócić Kla i „odratować” ekspresję Arg1 i Klf4.
To brzmi jak mechanizm, w którym mleczan nie jest ubocznym „dymem” reakcji, tylko częścią instrukcji obsługi: bez niego niektóre geny naprawcze nie dostają sygnału do pracy.
Przegląd przywołuje również przykłady, w których mleczan wpływa na makrofagi w kontekście chorób: opisano m.in. sytuację, w której wzrost mleczanu w ludzkich makrofagach pęcherzykowych wiązał się ze wzrostem Kla, a także obserwacje w modelach zwłóknienia płuc, gdzie zwiększona Kla w promotorach genów takich jak ARG1, PDGFA, THBS1 i VEGFA korelowała ze wzrostem ich ekspresji, co sugeruje, że mleczan może aktywować program prozwłóknieniowy przez modyfikacje histonów.
Ten sam mechanizm, który w jednym kontekście pomaga „posprzątać po pożarze”, w innym może sprzyjać patologicznej przebudowie tkanki. Biologia rzadko daje proste etykietki „dobre/złe”; częściej daje narzędzia, które bywają używane w różny sposób.
Mózg i mleczan
Jeśli komuś mleczan kojarzy się wyłącznie z mięśniami, to mózg jest świetnym kontrargumentem. Przegląd opisuje, że mleczan i transport zależny od MCT są istotne dla metabolizmu energetycznego mózgu, a zaburzenie transportu może odbijać się na funkcjach poznawczych. W jednym z przytoczonych w przeglądzie wątków pyruwat nie potrafił „uratować” zaburzeń pamięci wynikających z obniżenia MCT2 w neuronach, natomiast zwiększenie endogennego mleczanu sprzyjało procesom związanym z uczeniem się, m.in. translacji mRNA indukowanej uczeniem oraz ekspresji markerów aktywności neuronalnej.
To ważna wskazówka: mleczan nie jest tylko zamiennikiem energetycznym glukozy, ale może mieć własną, specyficzną „logikę działania” w układzie nerwowym.
Przegląd opisuje także mechanizmy, w których mleczan wzmacnia sygnalizację zależną od receptorów NMDA, zwiększając napływ jonów i aktywując szlaki takie jak ERK1/2 oraz podnosząc ekspresję genów związanych z plastycznością i utrzymaniem aktywności neuronalnej.
W praktyce daje to obraz mleczanu jako cząsteczki, która nie tylko „karmi” neurony, ale też współdecyduje o tym, czy mózg wejdzie w tryb adaptacji – czy połączenia synaptyczne dostaną zielone światło do wzmacniania, a programy molekularne uczenia się zostaną uruchomione.Jest w tym jeszcze jeden szczególnie nośny wątek dla osób aktywnych fizycznie. Przegląd przywołuje dane, zgodnie z którymi mleczan generowany podczas wysiłku może trafiać do hipokampa w ramach „shuttle” i zwiększać ekspresję BDNF przez aktywację SIRT1, a wzrost BDNF wiązano z poprawą procesów poznawczych i uczenia się.
To piękny przykład integracji układów: to, co dzieje się w mięśniach podczas wysiłku, może wysyłać do mózgu nie tylko sygnały nerwowe i hormonalne, ale też metaboliczne „paczki” w postaci mleczanu, które współtworzą środowisko sprzyjające plastyczności.
Przegląd zaznacza przy tym, że sygnalizacja mleczanowa między astrocytami i neuronami może być zaburzona w takich stanach jak choroba Alzheimera, ALS czy schizofrenia, co dodatkowo podkreśla, że mleczan w mózgu nie jest ciekawostką, ale elementem potencjalnie istotnym klinicznie. Na koniec tego wątku autorzy przypominają też o sygnalizacyjnej roli mleczanu w mózgu przez receptor GPR81, łączonej z redukcją uszkodzeń pobudzeniowych.
Gojenie ran
Gojenie rany jest jak wieloetapowa operacja logistyczno-budowlana, w której w krótkim czasie trzeba uruchomić hemostazę, zapalenie, proliferację i przebudowę, a każda z tych faz ma własne tempo i własne potrzeby. Przegląd opisuje, że podczas gojenia mleczan jest intensywnie metabolizowany i pełni niezbędną rolę, ponieważ aktywacja odporności, wydzielanie cytokin i czynników wzrostu oraz neowaskularyzacja zwiększają wymagania metaboliczne, a lokalnie może pojawiać się hipoksja. W takim środowisku mleczan jako substrat energetyczny pomaga spełniać wysokie zapotrzebowanie na energię. Jest tu jednak coś jeszcze bardziej „inżynierskiego”. Przegląd wskazuje, że nagromadzenie mleczanu obniża pH środowiska, które w przeciwnym razie mogłoby stać się zbyt zasadowe w warunkach wysokiego napięcia tlenu i spadku CO₂, a to obniżenie pH może ułatwiać proliferację i różnicowanie komórek w bardziej optymalnym zakresie fizjologicznym.
Mleczan działa więc jak regulator warunków na miejscu budowy: nie tylko dowozi energię, ale też „ustawia” parametry środowiska tak, aby komórki mogły pracować wydajniej.W przeglądzie przytoczono również dane, że mleczan może promować angiogenezę, m.in. poprzez wzrost VEGF i nasilenie tworzenia naczyń w modelach, gdzie implantowano matrycę uwalniającą mleczan, oraz że istnieją przesłanki, iż mleczan stymuluje fibroblasty do syntezy kolagenu w macierzy zewnątrzkomórkowej.
Do tego dochodzi wątek HIF-1α, czyli czynnika, który w wielu kontekstach reguluje odpowiedź na hipoksję i sprzyja angiogenezie; przegląd opisuje, że mleczan może ułatwiać aktywację HIF-1α, a HIF-1α wiązano ze wzrostem VEGF i przyspieszeniem gojenia. Z punktu widzenia metafory to wygląda tak, jakby mleczan nie tylko finansował budowę, ale też zamawiał nowe drogi dojazdowe, żeby materiał i komórki mogły dotrzeć na miejsce.
Ciekawy jest również przytoczony przykład interwencji z udziałem bakterii produkujących mleczan. W przeglądzie opisano, że w przedklinicznych badaniach poprawa gojenia ran w modelach z rekombinowanym L. reuteri zależała nie tylko od CXCL12, ale i od współobecności mleczanu wytwarzanego przez te bakterie. Produkcja mleczanu zmieniała lokalne środowisko rany, obniżała pH i hamowała enzym CD26 degradujący CXCL12, zwiększając jego biodostępność.
To jest świetny przykład tego, że mleczan może działać bardzo lokalnie i bardzo praktycznie: czasem „magia” polega nie na skomplikowanym szlaku, tylko na tym, że warunki chemiczne przestają przeszkadzać w działaniu kluczowych cząsteczek.
Niedokrwienie i urazy
W kontekście niedokrwienia historia mleczanu jest szczególnie przewrotna. Z jednej strony, gdy tkanka nie dostaje tlenu i glukozy w odpowiedniej ilości, pojawiają się zaburzenia metaboliczne i mleczan rośnie, a klinicznie bywa traktowany jako wskaźnik hipoperfuzji. Z drugiej strony, przegląd opisuje, że mleczan nie jest wyłącznie biernym markerem, bo może włączać konkretne mechanizmy komórkowe. W przypadku ostrego niedokrwienia wzrost mleczanu i spadek pH aktywują transportery jonowe, w tym wymiennik Na⁺/H⁺, co może prowadzić do kaskady zaburzeń jonowych i przeciążenia wapniem w komórce.
Jednocześnie przy reperfuzji i w określonych modelach niedokrwienno-reperfuzyjnych opisano sytuacje, w których mleczan wiązano z nasileniem wydzielania cytokin prozapalnych i pogłębieniem uszkodzeń, na przykład w mózgu. Ale na tym nie koniec. W tym samym obszarze przegląd przywołuje także dane sugerujące neuroprotekcyjne działanie mleczanu w wybranych modelach niedokrwienia i hipoksji, a także wspomina, że hamowanie szlaku GPR81 może działać ochronnie w niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu. To jest klasyczny przykład biologicznego „to zależy”: ta sama cząsteczka może być powiązana z uszkodzeniem lub ochroną w zależności od czasu, dawki, miejsca i dominujących mechanizmów w danej fazie procesu.
Przegląd opisuje również, że zwiększenie mleczanu w czasie niedokrwienia potrafiło przywracać polaryzację makrofagów w kierunku M2 w sposób zależny od MCT1, a wzrost VEGF produkowanego przez spolaryzowane makrofagi napędzał pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego sprzyjającą angiogenezie i regeneracji uszkodzonego mięśnia po niedokrwieniu.
Jeśli szukasz metafory, to wygląda tak, jakby mleczan w odpowiednim momencie potrafił nie tylko „opisać kryzys”, ale też uruchomić mechanizmy naprawcze i przebudowę infrastruktury.
Nowotwory
W świecie nowotworów mleczan jest częścią większej układanki zwanej mikrośrodowiskiem guza, w którym dochodzi do niedotlenienia, ograniczeń żywieniowych, remodelingu naczyń, przebudowy macierzy i ciągłej gry z układem odpornościowym. Przegląd opisuje, że w guzie mleczan może wspierać angiogenezę zarówno szlakami zależnymi od HIF, jak i niezależnymi. W jednym z opisanych mechanizmów mleczan jest transportowany do komórek śródbłonka przez MCT1, utleniany do pirogronianu, co zwiększa NADH, sprzyja produkcji ROS i w efekcie stymuluje angiogenezę. W innym mechanizmie mleczan może wiązać się z NDRG3, zapobiegać jego degradacji i aktywować szlak RAF-ERK sprzyjający angiogenezie w warunkach niskiego tlenu i wysokiego mleczanu.
W wariancie HIF-zależnym przegląd opisuje, że mleczan może stabilizować HIF-1α nawet w normoksji, ponieważ po konwersji do pirogronianu pirogronian konkuruje z α-ketoglutaranem i hamuje aktywność hydroksylaz prolinowych, które normalnie znakują HIF-1α do degradacji. Wysokie stężenie mleczanu w mikrośrodowisku guza może więc wspierać aktywację genów promujących wzrost i adaptację guza niezależnie od lokalnej podaży tlenu. Dalej robi się jeszcze bardziej „ekologicznie”. Przegląd opisuje, że mleczan może wspierać inwazję guza poprzez wpływ na fibroblasty związane z nowotworem, które zwiększają syntezę kolagenu typu I, a także poprzez zwiększanie ekspresji metaloproteinaz macierzy (MMP) szlakami obejmującymi MAPK i NF-κB w określonych warunkach.
Mleczan jest tu więc nie tylko paliwem, ale też czynnikiem, który przebudowuje „teren” – zmienia macierz, ułatwia migrację i wspiera tworzenie dróg ucieczki.Do tego dochodzi wątek laktulacji w nowotworach. Przegląd wskazuje, że histonowa Kla była wiązana z gorszym rokowaniem w czerniaku gałki ocznej i że mechanizm mógł obejmować aktywację ekspresji YTHDF2 poprzez zwiększenie Kla w promotorze, co wspierało onkogenezę. Jednocześnie autorzy zaznaczają, że są dane sugerujące, iż Kla raczej wspiera wzrost już rozwijającego się guza niż „tworzy” nowotwór od zera, co jest ważnym niuansem w interpretacji.
W innym przytoczonym przykładzie, w niedrobnokomórkowym raku płuca histonowa Kla była łączona ze zmianami ekspresji genów metabolicznych, m.in. spadkiem ekspresji enzymów glikolitycznych oraz wzrostem ekspresji enzymów cyklu TCA, co sugeruje, że mleczan może modulować program metaboliczny komórki nowotworowej poprzez mechanizmy epigenetyczne.
Wreszcie, przegląd opisuje, że laktulacja może wspierać immunosupresję w mikrośrodowisku guza i ucieczkę immunologiczną, m.in. poprzez wpływ na komórki mieloidalne naciekające guz oraz modyfikacje związane z METTL3 i m6A.
Jeśli ująć to metaforycznie, mleczan w guzie bywa jak waluta, która nie tylko finansuje rozwój miasta, ale też opłaca strażników, zmienia prawo i utrudnia pracę „inspektorom” z układu odpornościowego.
Mleczan, sepsa i inne skrajne stany
W stanach krytycznych mleczan jest dobrze znany jako wskaźnik i cel monitorowania w praktyce klinicznej, ale przegląd zwraca uwagę na bardziej mechanistyczne aspekty. Opisano na przykład, że mleczan może pośredniczyć w transferze HMGB1 z jądra do cytoplazmy poprzez GPR81 i MCT, zwiększać laktulację HMGB1, a następnie ułatwiać jego wydzielanie drogą egzosomów, co może uszkadzać integralność śródbłonka i zwiększać przepuszczalność naczyń, sprzyjając dysfunkcji bariery śródbłonkowej i rozwojowi sepsy. To jest mocny przykład „ciemnej strony” sygnałowej roli mleczanu: kiedy środowisko metaboliczne jest skrajnie rozchwiane, mleczan może nie tylko odzwierciedlać problem, ale też współtworzyć szkodliwe sprzężenia zwrotne.
Przegląd opisuje również powiązania laktulacji z autoimmunologią, np. w SLE, gdzie laktulacja w obrębie układu ubikwityna–proteasom miała wpływać na przełączenia metaboliczne i procesy usuwania mitochondriów w dojrzewających erytrocytach, co ostatecznie mogło prowadzić do silnej aktywacji zapalnej po fagocytozie takich nieprawidłowych krwinek. To pokazuje skalę tematu: laktulacja nie jest tylko ciekawostką z hodowli komórkowej, ale potencjalnym elementem realnych procesów chorobowych.
A co z wysiłkiem? Dlaczego sportowca powinno obchodzić, że mleczan „dotyka genów”
W sporcie mleczan kojarzy się głównie z progiem mleczanowym, z akumulacją podczas intensywnych odcinków, z testami wydolnościowymi. Te skojarzenia są sensowne, ale niepełne. Jeśli mleczan jest paliwem, sygnałem i epigenetycznym „markerem”, to wysiłek fizyczny staje się nie tylko mechaniką mięśni i serca, ale też biochemiczną rozmową między tkankami. Mięsień podczas wysiłku nie jest samotną wyspą; jest nadajnikiem. Mleczan może być jedną z jego wiadomości wysyłanych do organizmu, a mózg jest jednym z odbiorników, który potrafi ten sygnał wykorzystać dla plastyczności i funkcji poznawczych, w tym w kontekście szlaków NMDA, ERK oraz BDNF zależnego od SIRT1.
To nie znaczy oczywiście, że „im więcej mleczanu, tym lepiej” – byłoby to uproszczenie równie szkodliwe jak dawne demonizowanie. Znaczy raczej, że mleczan jest częścią adaptacji i komunikacji. Jako cząsteczka, która potrafi wpływać na ekspresję genów przez laktulację, może teoretycznie łączyć chwilowy stan metaboliczny z dłuższą odpowiedzią komórki. Przegląd pokazuje, że Kla gromadzi się na promotorach i reguluje transkrypcję w warunkach, które w biologii często idą w parze z wysiłkiem, stresem lub pobudzeniem immunologicznym, a jednocześnie wskazuje na enzymatyczne „pisanie” i „ścieranie” Kla, co sugeruje, że jest to regulacja dynamiczna, a nie jednorazowy ślad.
W praktyce popularnonaukowej najuczciwszym wnioskiem jest taki: mleczan jest językiem, którym organizm opisuje własną intensywność pracy. Czasem ten język wspiera naprawę, jak w przełączaniu makrofagów na tryb regeneracyjny i w procesach gojenia, gdzie mleczan współtworzy angiogenezę, środowisko pH i dostępność kluczowych czynników. Czasem jednak ten sam język bywa używany przez patologię, jak w mikrośrodowisku guza, gdzie mleczan wspiera angiogenezę, przebudowę macierzy i immunosupresję, a laktulacja może wzmacniać programy promujące rozwój choroby.
Podsumowanie
Największa zmiana w myśleniu o mleczanie polega na tym, że przestajemy widzieć w nim prosty skutek uboczny, a zaczynamy widzieć go jako informację. Mleczan jest jak SMS wysyłany przez metabolizm: „tu i teraz pracujemy intensywnie, bilans redoks jest napięty, środowisko się zmienia, potrzebna jest adaptacja”. Ten SMS może trafić do sąsiedniej komórki jako paliwo przez transportery MCT, może uruchomić receptorowe szlaki sygnałowe, a może też zostawić trwały ślad w postaci modyfikacji białek, w tym histonów, wpływając na to, jakie geny zostaną włączone w późniejszej fazie odpowiedzi. W przeglądzie doskonale widać ten most między metabolizmem a regulacją: od mózgu i pamięci, przez gojenie ran i przełączanie odporności, po ekosystem guza i mechanizmy immunoucieczki.
Jeżeli więc następnym razem usłyszysz, że „mleczan to odpad”, możesz odpowiedzieć, że to raczej listonosz, który czasem dostarcza energię, czasem instrukcje, a czasem nawet poprawki do tego, jak komórka czyta własny kod. I jak każdy listonosz – bywa zbawienny, gdy przynosi właściwy list we właściwym czasie, i bywa problematyczny, gdy system zaczyna wysyłać te listy w nadmiarze albo gdy trafiają w ręce „złych aktorów” biologii.
Bibliografia:
Li, X., Yang, Y., Zhang, B., Lin, X., Fu, X., An, Y., Zou, Y., Wang, J.-X., Wang, Z., & Yu, T. (2022). Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7, 305. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01151-3
Ferguson, B. S., et al. (2018). Lactate metabolism: Historical context, prior misinterpretations, and current understanding. European Journal of Applied Physiology, 118, 691–728.
Brooks, G. A. (2009). Cell-cell and intracellular lactate shuttles. The Journal of Physiology, 587, 5591–5600.
Brown, T. P., & Ganapathy, V. (2020). Lactate/GPR81 signaling and proton motive force in cancer: Role in angiogenesis, immune escape, nutrition, and Warburg phenomenon. Pharmacology & Therapeutics, 206, 107451.
Felmlee, M. A., et al. (2020). Monocarboxylate transporters (SLC16): Function, regulation, and role in health and disease. Pharmacological Reviews, 72, 466–485.
Certo, M., et al. (2021). Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments. Nature Reviews Immunology, 21, 151–161
Colegio, O. R., et al. (2014). Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature, 513, 559–563.
Zhang, D., et al. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 574, 575–580.
Irizarry-Caro, R. A., et al. (2020). TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 117, 30628–30638.
Gaffney, D. O., et al. (2020). Non-enzymatic lysine lactoylation of glycolytic enzymes. Cell Chemical Biology, 27, 206–213.e206.
Moreno-Yruela, C., et al. (2022). Class I histone deacetylases (HDAC1-3) are histone lysine delactylases. Science Advances, 8, eabi6696.
Yang, K., et al. (2022). Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation, and exosomal release in polymicrobial sepsis. Cell Death & Differentiation, 29, 133–146.
Pan, R.-Y., et al. (2022). Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism, 34, 634–648.e636.
Hagihara, H., et al. (2021). Protein lactylation induced by neural excitation. Cell Reports, 37, 109820.
Daw, C. C., et al. (2020). Lactate elicits ER–mitochondrial Mg(2+) dynamics to integrate cellular metabolism. Cell, 183, 474–489.e417.
