Obrazek wyróżniający: Diabetesmagazijn.nl
Cukrzyca jest złożoną chorobą metaboliczną, której główną cechą kliniczną i diagnostyczną jest hiperglikemia. Cukrzyca osiągnęła rozmiary epidemii i dotyka około 387 milionów ludzi na całym świecie. Przewiduje się, że w ciągu najbliższych 20 lat częstość występowania tej choroby podwoi się, a ponad pół miliarda ludzi będzie nią dotkniętych. Szacunkowa częstość występowania cukrzycy w regionie waha się od 5,1% w Afryce do 11,4% w Ameryce Północnej i na Karaibach, przy czym ponad 75% osób mieszka w krajach o niskich i średnich dochodach. Co więcej, szacuje się, że wzrost częstości występowania jest większy na obszarach rozwijających się, ponieważ wiele krajów przyjmuje zachodni styl życia (siedzący tryb życia, brak aktywności fizycznej i dieta bogata w energię), które są dobrze poznanymi czynnikami ryzyka cukrzycy typu 2 (T2DM). Chociaż poczyniono znaczne postępy w identyfikacji czynników ryzyka związanych z cukrzycą, zwłaszcza cukrzycy typu 2, jej skutki zdrowotne i społeczno-ekonomiczne rosną, głównie ze względu na związane z nią powikłania. Cukrzyca (zwłaszcza T2DM) w przybliżeniu podwaja ryzyko szerokiego zakresu chorób sercowo-naczyniowych, w tym choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu. Co więcej, cukrzyca typu 2 wiąże się także z szeregiem chorób innych niż naczyniowe, w tym nowotworami, chorobami układu psychicznego i nerwowego. zaburzenia, infekcje i choroby wątroby. Podobnie cukrzyca typu 1 (T1DM; ~10% wszystkich przypadków cukrzycy) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zarówno naczyniowych, jak i nienaczyniowych. Dlatego lepsze zrozumienie mechanizmów powodujących hiperglikemię mogłoby pomagają w określeniu potencjalnych celów terapeutycznych w celu ograniczenia cukrzycy i związanych z nią powikłań [1]. Mimo że algorytmy terapeutyczne w leczeniu cukrzycy promują indywidualizację, często są one szeroko stosowane w decyzjach dotyczących leczenia i refundacji, co utrwala podejście „jednego rozwiązania dla wszystkich”. Jeśli jednak spersonalizowane podejście okaże się skuteczne, poprawiając wyniki zdrowotne i będąc opłacalnym, systemy opieki zdrowotnej mogą być przekonane do jego przyjęcia. Na przykład lepsze zrozumienie patofizjologii różnych typów nowotworów doprowadziło do opracowania dostosowanych narzędzi diagnostycznych i terapii, które znacząco poprawiły wyniki leczenia. Podobne podejście powinno być zastosowane w przypadku cukrzycy. Różne ścieżki, napędzane przez różne czynniki genetyczne i środowiskowe, prowadzą do postępującej utraty masy i/lub funkcji komórek beta trzustki, co klinicznie objawia się hiperglikemią. Przy wystąpieniu hiperglikemii u wszystkich typów cukrzycy istnieje ryzyko tych samych powikłań, choć tempo ich progresji może się różnić. Obecnym wyzwaniem jest scharakteryzowanie wielu ścieżek prowadzących do dysfunkcji lub śmierci komórek beta trzustki oraz zidentyfikowanie najlepszych podejść terapeutycznych dla każdej z tych ścieżek. Przeglądając aktualne dowody i wypełniając luki badawcze, dążymy do identyfikacji podtypów cukrzycy związanych z różnym stopniem progresji i ryzykiem powikłań. Spersonalizowane podejście do intensywnej terapii, mające na celu zapobieganie specyficznym powikłaniom lub ich leczenie, może pomóc w zmniejszeniu ciężaru powikłań cukrzycy, szczególnie u osób z grupy największego ryzyka [2].
Kreatyna od testosterone.pl – zwiększa zdolności wysiłkowe oraz regeneracyjne – KUP TUTAJ
Patofizjologia – historia
Pierwsze odkrycia dotyczące patofizjologii cukrzycy są ściśle związane z wielomoczem, który historycznie był uważany za jej główną cechę diagnostyczną. Termin „cukrzyca” pochodzi od greckiego słowa „diabainen”, oznaczającego „przejść”, co odnosi się do nadmiernego wydalania moczu przez nerki. Dopiero w XVII wieku Willis wprowadził termin „mellitus” („słodki”), aby odróżnić ten stan od nadmiernego wydalania niesłodkiego moczu (moczówki prostej). W 1776 roku Dobson wykazał, że słodki smak moczu jest wynikiem nadmiaru cukru w moczu i krwi. Wyjaśnienie patogenezy cukrzycy wymagało jeszcze około 100 lat badań. W 1889 roku Minkowski i von Mering odkryli, że usunięcie trzustki u psów powoduje objawy cukrzycy, po raz pierwszy łącząc tę chorobę z konkretnym narządem. W 1910 roku Sharpey-Schafer zasugerował, że cukrzyca jest spowodowana niedoborem substancji produkowanej w wyspach trzustkowych, którą nazwał „insuliną”. Związek między trzustką, insuliną i cukrzycą zaczął się wtedy wyłaniać, ale pełniejszy obraz pojawił się dopiero w 1921 roku, kiedy Banting, Best i Macleod wykazali, że cukrzyca u psów po usunięciu trzustki może być cofnięta po dożylnym podaniu ekstraktu z wysp trzustkowych zdrowego psa. Następnie Banting, Best i Collip oczyścili tę substancję z trzustki bydlęcej, a pierwszy pacjent został skutecznie wyleczony w 1922 roku, co obniżyło poziom glukozy we krwi i cukromocz. W latach dwudziestych i trzydziestych XX wieku pojawiły się hipotezy, że cukrzyca może mieć różne formy. W 1926 roku MacLean zasugerował rozróżnienie między „cukrzycą wątrobową” (rzadką u młodych ludzi, charakteryzującą się łagodną glikozurią i niskim poziomem ketonów w moczu) a „prawdziwą cukrzycą” (dotykającą młodych ludzi, ze znaczną ketonurią i prowadzącą do śmierci bez leczenia insuliną). Dziesięć lat później Himsworth rozróżnił cukrzycę „insulinowrażliwą” i „insulinooporną”, z tą drugą charakteryzującą się łagodniejszą hiperglikemią. W latach pięćdziesiątych XX wieku, dzięki technice radioimmunologicznej umożliwiającej wiarygodny pomiar insuliny w krążeniu, stało się możliwe wyraźne rozróżnienie między cukrzycą „insulinozależną” a „nieinsulinozależną”, co umocniło paradygmat dwóch odrębnych chorób patofizjologicznych [3-7].
Kwasy Omega – 3 od testosterone.pl – suplement wspierający zdrowie człowieka – KUP TUTAJ
Cukrzyca typu I
Obecnie wiadomo, że T1DM (cukrzyca typu 1) jest chorobą autoimmunologiczną, w której dochodzi do zniszczenia komórek β trzustki produkujących insulinę. Podobnie jak w przypadku wielu innych chorób immunologicznych, T1DM cechuje się różnorodnością w zakresie wieku zachorowania, nasilenia odpowiedzi autoimmunologicznej i skuteczności terapii. Wyróżnia się typ A (do 90% przypadków) z wykrywalną serologiczną odpowiedzią autoimmunologiczną oraz typ B (idiopatyczny), w którym brak jest dowodów na autoimmunizację humoralną. Jednak to rozróżnienie nie jest powszechnie przyjęte. Historycznie, definicja T1DM jako odrębnej jednostki chorobowej została ustalona w 1979 roku, kiedy to National Diabetes Data Group podzieliła cukrzycę na dwa główne podtypy. Jednak już w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych XX wieku odkryto stan zapalny wysp trzustkowych (zapalenie wysp trzustkowych), związek z genami HLA (ludzkiego antygenu leukocytowego), obecność autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych oraz udoskonalono metody pomiaru insuliny. Geny HLA odgrywają kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej, kodując białka zaangażowane w prezentację antygenu i tolerancję immunologiczną. Genetyczne różnice w sekwencji aminokwasów tych białek mogą wpływać na prezentację peptydów, prowadząc do utraty tolerancji immunologicznej. Te odkrycia, wraz z dowodami na skuteczność terapii immunosupresyjnych w hamowaniu progresji cukrzycy typu, potwierdziły, że cukrzyca „insulinozależna” jest chorobą autoimmunologiczną obejmującą wyspy trzustkowe. Postępy w zrozumieniu patofizjologii T1DM są ściśle związane z rozwojem immunologii. Podobnie jak w przypadku większości chorób autoimmunologicznych, pierwotna przyczyna cukrzycy typu I pozostaje nieznana. T1DM charakteryzuje się selektywnym niszczeniem komórek β bez patologicznych zmian w innych komórkach wysp Langerhansa, takich jak komórki α (wydzielające glukagon), δ (wydzielające somatostatynę) i PP (wydzielające polipeptyd trzustkowy). W przypadku świeżo zdiagnozowanej cukrzycy typu ponad dwie trzecie trzustki nie zawiera insuliny, około jedna piąta wykazuje jej pewną obecność, a reszta nie wykazuje żadnych zmian. Przyczyna tej niejednorodności pozostaje nieznana i może być związana z rzeczywistymi różnicami (różnymi jednostkami patofizjologicznymi) lub różnymi stadia (lub stopniem zaawansowania) tej samej choroby. W patogenezie T1DM uczestniczą zarówno mechanizmy humoralne, jak i komórkowe. Dominującą rolę w uszkodzeniach wysp trzustkowych odgrywają limfocyty T, które dojrzewają w grasicy i są kluczowe dla odporności komórkowej. Inne komórki odpornościowe, takie jak makrofagi, limfocyty B i komórki plazmatyczne, występują w niższym stężeniu. Już ponad 40 lat temu stwierdzono obecność autoprzeciwciał przeciwko wyspom trzustkowym u osób z cukrzycą typu. Od lat 80. XX wieku zidentyfikowano cele dla tych autoprzeciwciał, a obecnie w praktyce klinicznej szeroko stosuje się kilka autoantygenów, takich jak insulina, proinsulina, dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD65), białko związane z podjednostką katalityczną glukozo-6-fosfatazy (G6PC2, znane również jako IGRP), autoprzeciwciała przeciwko komórkom wysp trzustkowych (ICA) i transporter cynku 8 (ZnT8A). U osób genetycznie predysponowanych (np. krewnych pierwszego stopnia) autoprzeciwciała mogą być wykrywane na wiele miesięcy lub lat przed kliniczną diagnozą. Przełomowy opis naturalnej historii cukrzycy typu został opublikowany w 1986 roku przez Eisenbartha, opierając się na odkryciach z lat 70. i 80. XX wieku. Chociaż późniejsze badania dostarczyły bardziej szczegółowych informacji na temat roli odporności w patogenezie T1DM, wcześniejsze koncepcje pozostają aktualne. U osób predysponowanych czynniki środowiskowe wczesnego okresu życia (infekcje, dieta, chemikalia) mogą „aktywować” autoimmunologiczne kaskady odpornościowe. Pierwotne zdarzenie inicjujące jest jednak nadal nieznane. Warto zauważyć, że sama obecność wykrywalnych autoprzeciwciał nie jest wystarczająca do rozwoju klinicznego T1DM, ponieważ u niektórych osób z pozytywnymi wynikami serologicznymi, cukrzyca typu nigdy się nie rozwinie. Te obserwacje podkreślają znaczenie funkcji komórek β i ich regeneracji w patogenezie niedoboru insuliny. We wczesnych fazach choroby, postępujące niszczenie komórek β i pozytywny wynik serologiczny nie wpływają na poziom glukozy we krwi, ponieważ rezerwa funkcjonalna trzustki wystarcza do utrzymania euglikemii. W późniejszych etapach dalsze niszczenie komórek β prowadzi do utraty produkcji insuliny i wzrostu stężenia glukozy we krwi. Gdy większość komórek β zostaje zniszczona, rozwija się jawna cukrzyca. Ścisła kontrola glikemii po diagnozie jest kluczowa, ponieważ utrzymanie poziomu glukozy „prawie prawidłowego” zmniejsza ryzyko powikłań cukrzycowych oraz pomaga zachować resztkową masę i funkcję komórek β [2, 8-12].
Cukrzyca typu II
W ostatnich latach zidentyfikowano wiele kluczowych czynników ryzyka wybuchu epidemii cukrzycy typu II (T2DM), a mechanizmy łączące je z objawami klinicznymi i powikłaniami T2DM są intensywnie badane. Wprowadzenie testów radioimmunologicznych w latach pięćdziesiątych XX wieku umożliwiło rozróżnienie cukrzycy „insulinozależnej” od „insulinoniezależnej”, co zostało formalnie uznane w klasyfikacji z 1979 roku przez National Diabetes Data Group, definiując typ I („insulinozależny”) i typ II („nieinsulinozależny”). Dopiero w latach 80. i 90. XX wieku, poprzez standaryzację technik pomiaru usuwania glukozy przez insulinę, badacze potwierdzili obecność insulinooporności w cukrzycy o początku dorosłości. Kluczowe badania patofizjologiczne poszerzyły naszą wiedzę na temat insulinooporności i wydzielania insuliny podczas progresji choroby. Osoby z grupy ryzyka cukrzycy typu II (otyłe i krewni pierwszego stopnia) wykazują początkową insulinooporność, kompensowaną przez nadmierne wydzielanie insuliny przez komórki β (hiperinsulinemia). Jednak ta „funkcjonalna” rezerwa trzustki z czasem nie jest w stanie sprostać wymaganemu wydzielaniu insuliny. W porównaniu ze szczupłymi osobami z prawidłową glikemią, otyłe osoby mają około 30% zmniejszoną wrażliwość na insulinę, co prowadzi do zwiększonego wydzielania insuliny w celu utrzymania prawidłowej tolerancji glukozy (hiperinsulinemia euglikemiczna). Z czasem u otyłych osób z euglikemią obserwuje się dalsze zmniejszenie wrażliwości na insulinę, co prowadzi do hiperglikemii (hiperglikemia hiperinsulinemiczna). W momencie diagnozy cukrzycy komórki β nie są już w stanie wydzielać wystarczającej ilości insuliny, co prowadzi do jawnej hiperglikemii (hiperglikemia hipoinsulinemiczna). Chociaż względny udział dysfunkcji komórek β i insulinooporności może się różnić, powszechnie uważa się, że „nieprawidłowa” wrażliwość na insulinę poprzedza kliniczne rozpoznanie cukrzycy nawet o 15 lat. Wyniki tych badań ilustrują niepowodzenie kompensacyjnej hiperinsulinemii jako „cechy charakterystycznej” jawnej hiperglikemii. Dlatego nowsze badania koncentrują się na szlakach prowadzących do „niepowodzenia” komórek β. Wątroba i mięśnie od dawna są uznawane za główne narządy przyczyniające się do ogólnoustrojowej insulinooporności. Wątroba produkuje glukozę z substratów nieglukozowych (glukoneogeneza) podczas postu, co jest zwiększone u osób z cukrzycą typu II mimo hiperinsulinemii, sugerując insulinooporność wątroby jako główny czynnik warunkujący hiperglikemię na czczo. Przyczyny zmniejszonej wrażliwości wątroby na insulinę są słabo poznane, ale stłuszczenie wątroby jest uważane za kluczowy czynnik. Stłuszczenie wątroby poprzedza jawną T2DM i jest związane z otyłością, szczególnie trzewną. Nadmiar kalorii i brak aktywności fizycznej prowadzą do gromadzenia tłuszczu w tkance podskórnej, a po przekroczeniu tej zdolności tłuszcz jest kierowany do narządów ektopowych, takich jak wątroba, trzustka, mięśnie, tkanki okołonaczyniowe, osierdzie i sieć. Nagromadzenie tłuszczu w tych narządach prowadzi do insulinooporności. W przypadku szczupłych osób z T2DM insulinooporność mięśni jest bardziej widoczna, sugerując inne mechanizmy patogenezy. Nagromadzenie tłuszczu w wyspach trzustkowych powoduje dysfunkcję komórek β i zwiększenie poziomu glukozy we krwi, co prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi insuliny na spożytą glukozę (hipoteza „cyklu bliźniaczego”). Jak wspomniano, zaburzenia funkcjonowania komórek β trzustki są kluczowe dla pojawienia się hiperglikemii. W ostatnich latach badania próbowały wyjaśnić mechanizmy prowadzące do niewydolności komórek β. U osób z predyspozycjami genetycznymi, zwiększone zapotrzebowanie na produkcję i wydzielanie insuliny ostatecznie prowadzi do dysfunkcji tych komórek. Jednakże, wśród sugerowanych mechanizmów powodujących dysfunkcję komórek β (w tym bezpośredniego wpływu glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych), ich rola i kolejność działania pozostają niejasne. Sugerowano, że „zestresowane” komórki β mogą inicjować miejscowy stan zapalny oraz modyfikować równowagę między masą i funkcją komórek α i β w obrębie wysp Langerhansa. Warto zauważyć, że insulina wywiera parakrynne działanie hamujące na komórki α, co ogranicza wydzielanie glukagonu; w związku z tym niedobór insuliny prowadzi do wyższego poziomu glukagonu, co z kolei zwiększa stężenie glukozy we krwi poprzez wątrobową glukoneogenezę. W ciągu ostatnich dwóch do trzech dekad odkryto centralną rolę hormonów jelitowych w regulacji komórek β. Wydzielanie insuliny jest większe po spożyciu glukozy doustnie niż po dożylnym wlewie glukozy z możliwością uzyskania identycznego poziomu glukozy we krwi (wlew izoglikemiczny). Ta obserwacja sugeruje istnienie czynników stymulujących wydzielanie insuliny po spożyciu glukozy. Ustalono, że tymi czynnikami są jelitowe „przekaźniki” (zwane inkretynami) zdolne do stymulowania wydzielania insuliny. Dwie główne inkretyny, glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1, wydzielany przez komórki L zlokalizowane głównie w jelicie krętym i okrężnicy) oraz żołądkowy polipeptyd hamujący (GIP, wydzielany przez enteroendokrynne komórki K zlokalizowane w dwunastnicy i proksymalnej części jelita czczego, znany również jako zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy) zostały zidentyfikowane jako główne hormony odpowiedzialne za to zjawisko. Polipeptydy te są wydzielane po spożyciu pokarmu i mogą zwiększać wydzielanie insuliny (GLP-1 i GIP) oraz zmniejszać wydzielanie glukagonu (GLP-1). Chociaż nie stwierdzono istotnego defektu wydzielania GIP w T2DM, znacznie obniżone wydzielanie GLP-1 jest konsekwentnie obserwowane w przypadku T2DM, insulinooporności i otyłości. Dlatego po spożyciu pokarmu u pacjentów z T2DM odpowiedź GLP-1 jest osłabiona, co prowadzi do niższych poposiłkowych stężeń GLP-1 i insuliny oraz względnej hiperglukagonemii. Ponadto, pacjenci z T2DM wykazują również zmniejszoną odpowiedź na GIP i GLP-1, którą można poprawić poprzez przywrócenie euglikemii, co sugeruje, że utrata funkcji inkretyny jest wtórna do rozwoju hiperglikemii, a nie jej bezpośrednią przyczyną [2,13-19].
Podsumowanie
Obecnie cukrzycę dzieli się na typ 1, typ 2, (oraz cukrzycę ciążową oraz grupę „innych specyficznych zespołów”, ale nie były one tematem artykułu). Jednak coraz więcej dowodów sugeruje, że w ramach tych szerokich kategorii istnieją podtypy chorób o określonej etiologii, które można scharakteryzować klinicznie, takie jak cukrzyca autoimmunologiczna u dorosłych (LADA) czy cukrzyca dojrzałości u młodych osób (MODY). Te odkrycia sugerują, że dzięki bardziej ukierunkowanym badaniom możemy dojść do punktu, w którym możliwe będzie precyzyjniejsze kategoryzowanie cukrzycy, co może pomóc w podejmowaniu indywidualnych decyzji dotyczących leczenia. Charakterystyka postępu choroby jest lepiej rozwinięta w przypadku cukrzycy typu 1 niż typu 2. Badania nad krewnymi osób z cukrzycą typu 1 wykazują, że obecność dwóch lub więcej autoprzeciwciał jest prawie pewnym wskaźnikiem rozwoju klinicznej hiperglikemii i cukrzycy. Szybkość progresji zależy od wieku pojawienia się przeciwciał, ich liczby, swoistości oraz miana. Wzrost poziomu glukozy i HbA1c zazwyczaj poprzedza kliniczne wystąpienie cukrzycy, co umożliwia rozpoznanie na długo przed wystąpieniem cukrzycowej kwasicy ketonowej. Można wyróżnić trzy stadia cukrzycy typu 1, które mogą stanowić ramy dla przyszłych badań i decyzji regulacyjnych. Drogi prowadzące do obumierania i dysfunkcji komórek β są mniej zrozumiane, ale wspólnym mianownikiem jest niedostateczne wydzielanie insuliny przez komórki β w obliczu hiperglikemii. Przyszłe klasyfikacje cukrzycy będą prawdopodobnie skupiać się na patofizjologii dysfunkcji komórek β i stadium choroby na podstawie poziomu glukozy (normalny, upośledzony lub cukrzyca). Jednakże w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat liczne badania patofizjologiczne znacząco przyczyniły się do lepszego zrozumienia cukrzycy. Dostępne dowody jednoznacznie wskazują, że cukrzyca to spektrum chorób charakteryzujących się różnym stopniem insulinooporności i dysfunkcji komórek β. Czynniki wpływające na te dwa mechanizmy prowadzą ostatecznie do hiperglikemii i działają niezależnie od siebie. W związku z tym, na przykład na tle monogenowej dysfunkcji komórek β lub insulinooporności związanej z otyłością, u pacjenta może rozwinąć się odpowiedź autoimmunologiczna skierowana przeciwko komórkom β. Jest to szczególnie ważne w kontekście aktualnej diagnostyki i leczenia, które opierają się na tradycyjnych definicjach cukrzycy typu 1 i typu 2. Historyczne definicje cukrzycy mogą stać się mniej istotne w przyszłości, gdy powstanie klasyfikacja oparta na lepszym zrozumieniu patofizjologii choroby. Na koniec, warto zauważyć, że szczegółowe zrozumienie patofizjologii cukrzycy wyłoniło się dopiero po wielu dekadach badań. Podobnie, rola „nowych” narządów (takich jak nerki, tkanka tłuszczowa, jelita) w cukrzycy może być wyjaśniona jedynie poprzez niezależne, powtórzone badania, które skupiają się na ustaleniu ich znaczenia w naturalnym przebiegu choroby. Obecnie krytyczne luki badawcze uniemożliwiają opracowanie prawdziwej medycyny precyzyjnej dla osób chorych na cukrzycę. Autorzy wskazują na te kluczowe luki i apelują do społeczności badaczy o ich zbadanie, aby lepiej zrozumieć genetyczne i molekularne mechanizmy cukrzycy i jej powikłań, zdefiniować fenotypy i genotypy podtypów cukrzycy oraz wykorzystać tę wiedzę do opracowywania i stosowania terapii zapobiegających oraz leczących cukrzycę i jej powikłania. Zrozumienie dróg prowadzących do utraty masy i funkcji komórek β jest kluczem do leczenia wszystkich postaci cukrzycy i unikania jej powikłań. Zapełniając te luki badawcze, będziemy mogli dalej udoskonalać modele i wprowadzać istotne różnice w klasyfikacji etapów cukrzycy.
[1] Zaccardi F, Webb DR, Yates T, Davies MJ. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective. Postgrad Med J. 2016 Feb;92(1084):63-9.
[2] Skyler JS, Bakris GL, Bonifacio E, Darsow T, Eckel RH, Groop L, Groop PH, Handelsman Y, Insel RA, Mathieu C, McElvaine AT, Palmer JP, Pugliese A, Schatz DA, Sosenko JM, Wilding JP, Ratner RE. Differentiation of Diabetes by Pathophysiology, Natural History, and Prognosis. Diabetes. 2017 Feb;66(2):241-255.
[3] Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, et al. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008–2010. JAMA 2015;313:37–44.
[4] Poretsky L. Principles of diabetes mellitus. US: Springer, 2009.
[5] Dobson M. Nature of the urine in diabetes. Medical Observations and Inquiries 1776;5:298–310.
[6] Himsworth HP. Diabetes mellitus: its differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet 1936;227:127–30.
[7] Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 1960;39:1157–75.
[8] Ziegler AG, Nepom GT. Prediction and pathogenesis in type 1 diabetes. Immunity 2010;32:468–78.
[9] Ziegler AG, Bonifacio E, BABYDIAB-BABYDIET Study Group. Age-related islet autoantibody incidence in offspring of patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2012;55:1937–43.
[10] Eisenbarth GS. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med 1986;314:1360–8
[11] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–53.
[12] Picardi A, Visalli N, Lauria A, et al. Metabolic factors affecting residual beta cell function assessed by C-peptide secretion in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Horm Metab Res 2006;38:668–72.
[13] Halban PA, Polonsky KS, Bowden DW, et al. β-cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment. Diabetes Care 2014;37:1751–8.
[14] Xu E, Kumar M, Zhang Y, et al. Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABAA receptor system. Cell Metab 2006;3:47–58.
[15] Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3:153–65. 59 Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T, et al. Loss of incretin effect is a specific, important, and early characteristic of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2): S251–7
[16] Højberg PV, Vilsbøll T, Rabøl R, et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:199–207.
[17] Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2008;14:782–90.
[18] Hasan FM, Alsahli M, Gerich JE. SGLT2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2014;104:297–322.
[19] Farber SJ, Berger EY, Earle DP. Effect of diabetes and insulin of the maximum capacity of the renal tubules to reabsorb glucose. J Clin Invest 1951;30:125–9.
