Obrazek wyróżniający: Natasha Connell
Starzenie się mózgu to złożony proces obejmujący wiele mechanizmów biologicznych. W miarę upływu lat, nasz mózg przechodzi liczne zmiany strukturalne, funkcjonalne oraz biochemiczne. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla rozwoju strategii przeciwdziałania starzeniu się oraz chorobom neurodegeneracyjnym. Poniżej omówimy kilka głównych mechanizmów starzenia się mózgu oraz ich mechaniczne manifestacje. Starzenie się i rozwój patologii są związane ze znacznymi zmianami w złożonej mikrostrukturze mózgu, prowadzącymi do pogorszenia funkcji poznawczych. Morfologia mózgu, czyli jego kształt i struktura, zmienia się wraz z wiekiem, często prowadząc do znacznej atrofii, czyli utraty objętości tkanki mózgowej. Te zmiany są zazwyczaj związane, jeśli nie powodują bezpośrednio, deficyty poznawcze, takie jak utrata pamięci, zmniejszona sprawność motoryczna i zmiany w zachowaniu. Dzięki szeroko zakrojonym badaniom obrazowym na dużych populacjach, takim jak Inicjatywa Neuroobrazowania Choroby Alzheimera (ADNI)) i Badanie Rotterdam, udało się zidentyfikować cechy strukturalne zdrowego i przyspieszonego starzenia się mózgu. Badania przekrojowe z udziałem starszych osób o zdrowych funkcjach poznawczych oraz tych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub chorobą Alzheimera (AD) wykazały, że choroby neurodegeneracyjne przyspieszają procesy starzenia, prowadząc do bardziej wyraźnych zmian strukturalnych mózgu. Trajektorie zaniku mózgu w zdrowym starzeniu się i demencji są intensywnie badane, ponieważ wyraźne rozróżnienie między zmianami zdrowymi a patologicznymi pozostaje wyzwaniem. Wczesne wykrycie nieprawidłowych zmian może służyć jako czuły biomarker przyspieszonego starzenia związanego z neurodegeneracją.
Problemy
Jednym z głównych wyzwań wczesnej diagnozy jest unikalność każdego mózgu, co utrudnia wykrywanie subtelnych zmian lub nieprawidłowości na podstawie pojedynczego lub nawet seryjnego rezonansu magnetycznego (MRI) [1,2]. Społeczność zajmująca się neuroobrazowaniem intensywnie badała zmiany kształtu mózgu związane z wiekiem i chorobami. Opracowanie powszechnie akceptowanych atlasów mózgu i narzędzi do ich użycia pozwala na bezpośrednie porównanie cech kształtu z danych przekrojowych. Cechy te obejmują frakcje objętości poszczególnych obszarów mózgu, grubość kory mózgowej, głębokość bruzd, utratę gyrifikacji oraz objętość komór. Mimo że dane przekrojowe pozwalają wykryć dominujące trendy w poszczególnych grupach, zmiany kształtu mózgu w kontekście indywidualnym są wciąż słabo zbadane. Dane z badań podłużnych wymagają rejestracji obrazów z kolejnych skanów mózgu i modeli fizycznych do ich interpretacji. Chociaż istnieje kilka metod rejestracji, dokładna ocena stanu zdrowia pacjenta na podstawie subtelnych zmian wykrytych w typowych badaniach pozostaje wyzwaniem, z przedziałem czasowym wynoszącym 3–7 lat. Postępująca mikrostrukturalna degeneracja tkanki białej (WM) i szarej (GM) prowadzi do osłabienia, kurczenia się oraz uszkodzeń tkanek spowodowanych takimi procesami jak choroba małych naczyń, demielinizacja i przecieki przez barierę krew-mózg. Początkowo te mechanizmy starzenia zachodzą głównie na poziomie komórkowym z powodu zmniejszonej aktywności metabolicznej i niedokrwienia, ale stopniowo objawiają się zmianami kształtu mózgu na poziomie tkankowym, a w końcu organowym. Mechanika jest odpowiednią dziedziną do tworzenia modeli opisujących i przewidujących czasoprzestrzenną ewolucję wzorców atrofii wynikających ze zmian mikrostrukturalnych podczas starzenia się. Modelowanie wielofizyczne metodą elementów skończonych, które łączy biologiczne mechanizmy starzenia z zmianami strukturalnymi, umożliwiłoby symulację zdrowych i patologicznych zmian kształtu mózgu, co pomogłoby w identyfikacji nieprawidłowych wzorców atrofii.
Do tej pory tylko nieliczne badania skupiły się na modelowaniu reakcji mechanicznej lub mechanobiologicznej starzejącego się mózgu; zazwyczaj stosuje się podejście ciągłe do opisu zmian na poziomie tkanek, takich jak utrata objętości lub powiązania między neurodegeneracją a atrofią mózgu, obserwowaną np. w chorobie Alzheimera. Modele wielofizyczne dostarczą nowych wglądów w wieloskalowe mechanizmy starzenia się mózgu, ujawniając kluczowe cechy, takie jak wzorce atrofii, akumulacja produktów przemiany materii i zaawansowane uszkodzenia na poziomie komórkowym i tkankowym, które odróżniają normalne starzenie się od przyspieszonego. Ponadto kalibracja i walidacja takich modeli komputerowych i biomarkerów będzie możliwa dzięki coraz bardziej dostępnym danym z obrazowania podłużnego, co znacznie poprawi możliwości predykcyjne spersonalizowanych symulacji starzenia się mózgu [1].
Narzędzia do diagnozy
Rozwój narzędzi do neuroobrazowania, takich jak różne sekwencje rezonansu magnetycznego oraz techniki analizy obrazów medycznych z wykorzystaniem atlasów, znacząco poszerzył nasze możliwości w badaniu mózgu poprzez dostarczenie precyzyjnych metod wizualizacji in vivo zarówno struktury, jak i funkcji tego organu. Szczególnie w kontekście starzenia się mózgu, zdolność do wielokrotnych pomiarów stwarza nadzieję na wykrycie delikatnych zmian morfologicznych przy użyciu obrazowania rezonansem magnetycznym, które jest najczęściej stosowaną techniką umożliwiającą wizualizację struktury mózgu w coraz wyższej rozdzielczości. W większości badań przekrojowych wykorzystuje się obrazy MRI ważone T1, które zapewniają wyraźny kontrast między szarą i białą substancją mózgową oraz płynem mózgowo-rdzeniowym (CSF), umożliwiając dokładną ocenę objętości, grubości kory i stopnia pofałdowania, oraz innych cech morfologicznych całego mózgu. Kolejną często używaną sekwencją MRI jest FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), która tłumi sygnał płynu mózgowo-rdzeniowego w taki sposób, że nieprawidłowości w białej substancji mózgu pojawiają się jako jasne hiperintensywne obszary, znane również jako hiperintensywności istoty białej (WMH). Obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) umożliwia analizę włókien nerwowych, anizotropii tkanek i dyfuzyjności poprzez wykrywanie ilości i kierunku ruchu wody mielinowej zarówno w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych, jak i wewnątrzkomórkowych białej substancji mózgu. DTI może wykrywać odchylenia w tych dwóch przestrzeniach, co może wskazywać na nieprawidłową degradację białej substancji. Funkcjonalne MRI wykorzystuje specyficzną sekwencję T2, która jest wrażliwa na poziom utlenowania hemoglobiny we krwi mózgowej, co pozwala na obserwację aktywności neuronów zarówno w stanie spoczynku, jak i podczas wykonywania zadań, i jest podstawową techniką analizy wydajności poznawczej. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) to kolejna zaawansowana technika obrazowania, która umożliwia wizualizację i pomiar przepływu krwi mózgowej, metabolizmu, regionalnego składu chemicznego oraz obecności biomarkerów chorobowych. Po wstrzyknięciu specyficznego znacznika, Pozytonowa tomografia emisyjna pozwala na ilościowe określenie standaryzowanej wartości wychwytu, co umożliwia kwantyfikację stężeń biomarkerów takich jak amyloid beta i tau – białka kluczowe dla procesów starzenia się oraz chorób neurodegeneracyjnych. Te zaawansowane technologie umożliwiają precyzyjne badanie przestrzennych i czasowych zmian w mózgu oraz ich wpływu na funkcje poznawcze. Obrazowanie strukturalne za pomocą MRI, funkcjonalne MRI oraz PET dostarczają informacji o anatomii, fizjologii i biochemii mózgu. Integracja tych różnych technik pozwala na kompleksowe podejście do analizy zmian związanych ze starzeniem się mózgu i pomaga identyfikować ich czasoprzestrzenne wzorce oraz podstawowe mechanizmy. Przykładowo, badacze, tak jak Fagan i współpracownicy, łączyli obrazowanie pozytonowej tomografii emisyjnej w celu pomiaru obciążenia amyloidem mózgu z oznaczaniem beta-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym, aby ocenić ich potencjał jako biomarkerów w wczesnej diagnostyce przedklinicznej choroby Alzheimera. Inne badania, jak te prowadzone przez Jacka i współpracowników, analizowały wpływ zmian biochemicznych, takich jak nagromadzenie amyloidu, na proces atrofii mózgu, wykorzystując zarówno PET, jak i MRI. Wnioski z tych badań wskazały na synergiczne działanie obu metod obrazowania, które wspólnie dostarczają bardziej precyzyjnych wyników predykcyjnych niż ich stosowanie oddzielnie. W rezultacie narzędzia neuroobrazowania oferują szeroki wachlarz możliwości w analizie starzenia się mózgu, a zaawansowane techniki obrazowania oraz modelowanie obliczeniowe starzenia mogą dostarczać wiarygodnych biomarkerów do wczesnej identyfikacji nieprawidłowych wzorców starzenia się [1,6-8].
Zmiany w mózgu
Przegląd 56 badań, dotyczących zmian długotrwałych (trwających dłuższy czas) objętości mózgu u osób względnie zdrowych przez całe życie wykazał, że w wieku dziewięciu lat występuje roczny wzrost objętości o 1%, który stopniowo maleje i przechodzi w zanik w wieku 13 lat. Wczesna dorosłość charakteryzuje się niewielkim wzrostem objętości lub jej stabilizacją, natomiast po 35 roku życia roczna utrata objętości wynosi około 0,2%, przy czym tempo to przyspiesza do 0,5% w wieku 60 lat, a po tym wieku utrzymuje się na stałym poziomie przekraczającym 0,5% rocznie. Częstość występowania zaniku mózgu u osób starszych oscyluje zazwyczaj między 0,2% a 0,5% rocznie. Fotenos i in. wykazali, że roczny globalny spadek objętości mózgu u osób bez demencji wynosi około 0,45%/rok. W badaniu przekrojowym grupy obejmującej osoby w wieku 65–95 lat odsetek ten wynosił od 0,31% do 0,46% [9]. Jack i in. porównali tempo spadku objętości u osób zdrowych i chorych na Alzheimera, stwierdzając, że u zdrowych osób mediana całkowitej utraty objętości wynosiła 0,4%/rok, podczas gdy u chorych na AD tempo atrofii wynosiło od 0,6% do 1,4%/rok, w zależności od zaawansowania choroby. Istnieją jednak znaczące różnice w danych podawanych w literaturze [8].
Zmiany objętości mózgu w ciągu życia silnie korelują z całkowitą utratą objętości i procesami starzenia się. Wskaźniki atrofii różnią się między płciami; Fotenos i in. nie zaobserwowali różnic między nimi, podczas gdy Taki i in. wykazali roczny spadek objętości mózgu o 0,424 ± 0,017% u mężczyzn i 0,298 ± 0,013% u kobiet [9,10]. Gunning-Dixon i in. obserwowali spadek objętości mózgu o 14% u osób w wieku 30–90 lat. Andersona i in. zaproponowano wskaźnik atrofii jako biomarker różnicujący zdrowe starzenie się od postępu choroby Alzheimera [11]. W jednorocznym badaniu kontrolnym średnie roczne wskaźniki atrofii wynosiły 0,49 ± 1,19% w grupie kontrolnej i 2,76 ± 1,64% u pacjentów z Alzheimerem.
Przerzedzenie kory mózgowej i jej zmniejszenie są dwoma charakterystycznymi cechami starzenia się mózgu. Według badań przekrojowych kora stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem we wszystkich obszarach mózgu i silniej koreluje z wiekiem niż zmiany pola powierzchni. Przerzedzenie kory jest również związane ze spadkiem funkcji poznawczych i zaburzeniami pamięci, co wskazuje na jej potencjalne zastosowanie jako kluczowego biomarkera pogorszenia funkcji poznawczych związanych z wiekiem. Grubość kory mózgowej najczęściej mierzona jest za pomocą rezonansu magnetycznego przy użyciu programu FreeSurfer, choć wyniki dotyczące zmian grubości kory w ciągu życia są różnorodne, co podkreślono w przeglądzie Walhovda i wsp. Jednym z ograniczeń jest niewystarczająca rozdzielczość przestrzenna rezonanzsu magnetycznego do uwidocznienia mikrostrukturalnych zmian prowadzących do ścieńczenia kory mózgowej [12].
Po skoncentrowaniu się badaczy zajmujących się neuroobrazowaniem na badaniach zmian w korowej i podkorowej istocie szarej, obecnie wiemy, że integralność istoty białej odgrywa kluczową rolę w pogarszaniu się funkcji poznawczych związanych z wiekiem. Istota biała składa się głównie z mielinizowanych i niezmielinizowanych, dalekosiężnych projekcji aksonalnych neuronów, osadzonych w gęstym rusztowaniu mikrogleju, które regulują aktywność nerwową i dostarczanie składników odżywczych. W trakcie życia objętość istoty białej ulega całkowicie innym zmianom niż objętość istoty szarej. W szczególności, objętość istoty białej wzrasta znacząco w wieku dorosłym, osiągając szczyt w okolicach 40–50 lat, po czym szybko maleje w późniejszym życiu. Mimo że początek tych zmian jest opóźniony w porównaniu do istoty szarej, utrata objętości istoty białej zazwyczaj przewyższa utratę istoty szarej u osób starszych, co może prowadzić do redukcji objętości o 26%. Szacuje się, że po 70. roku życia redukcja objętości istoty białej wynosi od 5,6% do 6,4%, a po 80. roku życia gwałtownie wzrasta do wartości między 21,6% a 25,0%. Analizy oparte na atlasach wykazały, że roczna utrata objętości objętości białej u osób starszych wynosi od 0,77% w grupie osób w średnim wieku 70,6 ± 6,1 lat do 0,88% u osób w wieku 71,4 ± 0,9 lat [1].
System komór mózgowych stanowi sieć połączonych przestrzeni, które otaczają i rozprowadzają płyn mózgowo-rdzeniowy. Normalny proces starzenia może wpływać na zmiany w krążeniu płynu mózgowo-rdzeniowego, prowadząc do zwiększenia objętości komór. U osób w podeszłym wieku bez zaburzeń neurologicznych nadmierne nagromadzenie płynu mózgowo-rdzeniowego w komorach może prowadzić do ich powiększenia i ucisku na miąższ mózgu. To z kolei może prowadzić do kompresji naczyń krwionośnych, aktywacji gleju oraz rozciągnięcia i uszkodzenia aksonów wokół komór, co wpływa na funkcje neuropsychologiczne. Analizy przy użyciu rezonansu magnetycznego ważonych T2 u osób w wieku 65–84 lat bez demencji i udaru wykazały, że zwiększenie objętości komór było istotnie związane z obniżonymi wynikami testów neuropsychologicznych. Zmiany naczyniowe, zwyrodnienie neuronów korowych oraz późniejsza degeneracja aksonów i utrata istoty białej mózgu są bezpośrednio związane z rozszerzeniem komór. Analizy morfometryczne MRI wykazały związek między starzeniem się funkcji poznawczych a zmianami objętości półkul mózgowych oraz przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego u starszych dorosłych (w wieku 66–90 lat). Chociaż zanik mózgu przyspiesza po 50. roku życia, rzeczywisty wiek początkowy tych zmian może się różnić w zależności od jednostki. Jednym z najbardziej widocznych objawów starzenia się mózgu na badaniach rezonansem magnetycznym jest zwiększenie objętości płynu mózgowo-rdzeniowego [1,13].
Zmiany naczyniowe
Odpowiedni przepływ krwi do mózgu jest kluczowy, a mózg jest wrażliwy na nadmierne zmiany ciśnienia, niedokrwienie oraz zmiany w pulsacji przepływu, które wynikają z procesów starzenia się naczyń. Jedną z głównych cech starzenia się naczyń jest wzrost sztywności tętnic i uszkodzeń naczyń krwionośnych. Inne zmiany obejmują zmniejszenie gęstości naczyń włosowatych oraz wzrost przepuszczalności bariery krew-mózg (BBB). Główne wyzwania naszego obecnego zrozumienia zmian naczyniowych obejmują identyfikację najbardziej patologicznych dysfunkcji naczyniowych, możliwość odwracalności tych zaburzeń oraz szczegółowe mechanizmy postępu zmian chorobowych. Najbardziej zauważalne cechy starzenia się naczyń są związane z chorobą małych naczyń mózgowych (CSVD), co jest ogólnym terminem opisującym patologie dotykające małe tętnice, tętniczki i żyłki. Te patologie obejmują miażdżycę wewnątrzczaszkową, miażdżycę naczyń mózgowych oraz mózgową angiopatię amyloidową (CAA). W miażdżycy mózgu dochodzi do stwardnienia i pogrubienia ścian tętnic, co prowadzi do utraty ich elastyczności. Z wiekiem zwiększa się również odkładanie się nadmiaru kolagenu w ścianach żył i żyłek, co prowadzi do zwężenia ich światła i zmniejszenia przepływu krwi przez białą substancję mózgu (istotę białą). Te zmiany zakłócają proces oczyszczania toksyn przez krążenie krwi i układ limfatyczny, co może prowadzić do trwałych uszkodzeń istoty białej. Wraz z postępem patologii obserwuje się również spadek gęstości naczyń oraz upośledzenie autoregulacji w układzie naczyniowym mózgu, co dodatkowo nasila niedobór perfuzji istoty białej [14]. Miażdżyca wewnątrzczaszkowa jest szczególną odmianą arteriosklerozy, charakteryzującą się gromadzeniem cholesterolu w naczyniach krwionośnych, co prowadzi do ich zwężenia i utraty elastyczności. Ten proces może ograniczać przepływ krwi i zwiększać ryzyko udaru. Blaszki miażdżycowe najczęściej formują się w większych tętnicach koła Willisa, podczas gdy w mniejszych, takich jak tętnice przednia dolna mózgu czy tętnica tylna dolna mózgu, rzadziej są obserwowane. Rozpoznanie miażdżycy wewnątrzczaszkowej często opiera się na rezonansie magnetycznym wysokiej rozdzielczości, choć dokładniejsze obrazy można uzyskać dzięki badaniom autopsyjnym lub angiografii dotętniczej. Kolejnym mechanizmem jest mózgowa angiopatia amyloidowa, związana z gromadzeniem się amyloidu beta w naczyniach krwionośnych, szczególnie u osób starszych. To prowadzi do uszkodzenia ściany naczyń i zwiększa ich kruchość, co może prowadzić do krwotoków. CAA najczęściej dotyka korę potyliczną, a później korę czołową, skroniową i ciemieniową, co jest widoczne na obrazach MRI takich jak FLAIR, gdzie obserwuje się mikrokrwotoki, luki, białą substancję, hiperintensywność istoty białej i małe zawały podkorowe.
Kreatyna od Testosterone.pl – wykazuje działanie protekcyjne dla mózgu – KUP TUTAJ
Główne aspekty starzenia mózgu to:
Struktura Mózgu: Wraz z wiekiem następuje stopniowa utrata masy mózgowej, która wynika z redukcji liczby neuronów, zmniejszenia objętości istoty szarej i białej, oraz zmniejszenia gęstości synaps. Istotna jest również zmiana proporcji między różnymi regionami mózgu, w tym zwiększenie objętości komór mózgowych (powiększenie komór).
Funkcje Mózgowe: Starzenie się mózgu jest często powiązane z pogorszeniem funkcji poznawczych, takich jak pamięć, uwaga, percepcja i zdolności wykonawcze. Redukcja liczby neuronów, synaps oraz zmiany w neuroprzekaźnictwie mogą przyczyniać się do tych deficytów.
Neurochemia: Zmiany neurochemiczne w mózgu, takie jak gromadzenie się beta-amyloidu i tau, są charakterystyczne dla starzenia się mózgu. Te białka są związane z neurodegeneracją i mogą prowadzić do chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.
Neuroinflamacja: Starzenie się mózgu często towarzyszy wzrostowi stanu zapalnego, zarówno w obrębie mózgu, jak i w układzie krwionośnym mózgu. Wzrost poziomu cytokin prozapalnych i aktywacja mikrogleju mogą mieć negatywny wpływ na funkcje mózgowe.
Neuroplastyczność: Mózg starzeje się również w kontekście zmniejszonej zdolności do adaptacji i reorganizacji strukturalnej i funkcjonalnej w odpowiedzi na zmiany środowiskowe oraz na uczenie się i zapamiętywanie.
Imaging Mózgu: Zaawansowane techniki obrazowania mózgu, takie jak MRI strukturalne i funkcjonalne, pozwalają na dokładne badanie zmian strukturalnych i funkcjonalnych związanych ze starzeniem się mózgu. Obserwacje te są kluczowe dla zrozumienia przebiegu starzenia się mózgu oraz dla diagnozowania chorób neurodegeneracyjnych na wczesnym etapie [1].
Podsumowanie
Starzenie się mózgu to złożony proces, który obejmuje stopniowe uszkodzenia na poziomie komórkowym, tkankowym i narządowym, prowadzące do morfologicznych zmian kształtu mózgu. Badania obrazowania medycznego są kluczowe dla identyfikacji tych zmian, takich jak utrata objętości mózgu, zanik kory mózgowej, powiększenie komór i pogorszenie białej substancji, które istotnie wpływają na funkcje mózgu, w tym pamięć, funkcje poznawcze i zachowanie. Teoria mechaniki kontinuum umożliwia modelowanie, jak uszkodzenia na poziomie komórek i tkanek przekładają się na zmiany morfologiczne mózgu jako całości. Rozwinięte, spersonalizowane modele starzenia mózgu mogą pomóc w odróżnianiu normalnego procesu starzenia od jego przyspieszonego przebiegu. Wczesna diagnoza chorób neurodegeneracyjnych oraz szybkie, spersonalizowane interwencje są kluczowe dla opóźnienia pogorszenia jakości życia u pacjentów z długoterminową progresją chorób takich jak choroba Alzheimera i pokrewne demencje. Jednocześnie, kontynuowanie badań nad mechanizmami starzenia się mózgu i ich modelowaniem może prowadzić do nowych odkryć dotyczących terapii i interwencji mających na celu wspieranie zdrowia mózgu na starość.
[1] Blinkouskaya Y, Caçoilo A, Gollamudi T, Jalalian S, Weickenmeier J. Brain aging mechanisms with mechanical manifestations. Mech Ageing Dev. 2021 Dec;200:111575.
[2] Scahill, R.I., Frost, C., Jenkins, R., Whitwell, J.L., Rossor, M.N., Fox, N.C., 2003. A longitudinal study of brain volume changes in normal aging using serial registered magnetic resonance imaging. Arch. Neurol. 60, 989–994.
[3] Sullivan, E.V., Pfefferbaum, A., 2006. Diffusion tensor imaging and aging. Neurosci. Biobehav. Rev. 30, 749–761.
[4] Sikora, E., Bielak-Zmijewska, A., Dudkowska, M., Krzystyniak, A., Mosieniak, G., Wesierska, M., Wlodarczyk, J., 2021. Cellular senescence in brain aging. Front. Aging Neurosci. 13, 71.
[5] Murphy, M.C., Huston III, J., Jack Jr., C.R., Glaser, K.J., Manduca, A., Felmlee, J.P., Ehman, R.L., 2011. Decreased brain stiffness in Alzheimer’s disease determined by magnetic resonance elastography. J. Magn. Reson. Imaging 34, 494–498.
[6] Fagan, A.M., Mintun, M.A., Mach, R.H., Lee, S.-Y., Dence, C.S., Shah, A.R., LaRossa, G.N., Spinner, M.L., Klunk, W.E., Mathis, C.A., et al., 2006. Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid aβ42 in humans. Ann. Neurol. 59, 512–519.
[7] Jack Jr., C.R., Lowe, V.J., Senjem, M.L., Weigand, S.D., Kemp, B.J., Shiung, M.M., Knopman, D.S., Boeve, B.F., Klunk, W.E., Mathis, C.A., et al., 2008a. 11c pib and structural mri provide complementary information in imaging of Alzheimer’s disease and amnestic mild cognitive impairment. Brain 131, 665–680.
[8] Jack, C., Shiung, M., Gunter, J., O’brien, P., Weigand, S., Knopman, D., Boeve, B., Ivnik, R., Smith, G., Cha, R., et al., 2004. Comparison of different mri brain atrophy rate measures with clinical disease progression in ad. Neurology 62, 591–600.
[9] Fotenos, A.F., Snyder, A., Girton, L., Morris, J., Buckner, R., 2005. Normative estimates of cross-sectional and longitudinal brain volume decline in aging and ad. Neurology 64, 1032–1039.
[10] Taki, Y., Kinomura, S., Sato, K., Goto, R., Kawashima, R., Fukuda, H., 2011. A longitudinal study of gray matter volume decline with age and modifying factors. Neurobiol. Aging 32, 907–915.
[11] Gunning-Dixon, F.M., Raz, N., 2000. The cognitive correlates of white matter abnormalities in normal aging: a quantitative review. Neuropsychology 14,224
[12] Walhovd, K.B., Fjell, A.M., Reinvang, I., Lundervold, A., Dale, A.M., Eilertsen, D.E., Quinn, B.T., Salat, D., Makris, N., Fischl, B., 2005. Effects of age on volumes of cortex, white matter and subcortical structures. Neurobiol. Aging 26, 1261–1270.
[13] Hiscox, L.V., Schwarb, H., McGarry, M.D., Johnson, C.L., 2021. Aging brain mechanics: progress and promise of magnetic resonance elastography. NeuroImage 117889.
[14] Lin, C.-H., Cheng, H.-M., Chuang, S.-Y., Chen, C.-H., 2017. Vascular aging and cognitive dysfunction: silent midlife crisis in the brain. Pulse 5, 127–132.
